SUPER ANTIVIRAIS

  Tupam Editores

Os vírus infetam todas as formas celulares de vida, desde os eucariotas (animais vertebrados, invertebrados, plantas e fungos) aos procariotas (bactérias e archaea), chegando mesmo a perturbar o ciclo viral de outros vírus.

O primeiro registo de uma infeção vírica de que há conhecimento terá sido encontrado num hieróglifo proveniente da capital do Antigo Egipto, Memphis, datada de 3700 a.c.. Nele, retratava-se um sacerdote que aparentava, segundo a descrição, aquilo que hoje em dia sabemos ser poliomielite.

Este registo deixa perceber a importância das infeções víricas para as civilizações mais longínquas, percorrendo e afetando várias das Antigas Civilizações. Assim, ao longo de séculos, surgiram várias tentativas no sentido de entender a origem destas doenças para as quais ainda não se tinha encontrado qualquer tipo de cura.

Nos primeiros 30 anos do século XX a virologia – a ciência, ramo da Microbiologia, que estuda os vírus e suas propriedades – expandiu-se consideravelmente através da caracterização de um número crescente de doenças humanas, animais e vegetais causadas por vírus. O aparecimento do primeiro microscópio eletrónico, em 1930, veio revolucionar a virologia. Foi a partir da sua descoberta que se pôde confirmar a dimensão submicroscópica do vírus, tornando possível, também, fazer uma classificação racional dos vírus.

Ao longo do tempo foram estudadas e elaboradas diretrizes para compreender o mecanismo dos vírus e conseguir identificar as formas de prevenção de determinada doença. E, ainda que a definição mais básica de um vírus seja "Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, de dimensões submicroscópicas", é possível compreender algo importante no seu funcionamento, ou seja, a necessidade da existência de um hospedeiro para realizar a sua função de replicação.

A crescente incidência de patologias provocadas por vírus tornou necessário o estudo e desenvolvimento de fármacos capazes de controlar as infeções por eles causadas. Estes químicos teriam como objetivo atuar nas diferentes etapas da replicação do vírus provocando a inibição desse processo. Idealmente, os antivirais não devem interferir nos mecanismos de defesa da célula contra a infeção, mas sim complementar a imunidade e a resposta humoral de anticorpos para deter a reprodução viral.

Os medicamentos antivirais

O primeiro esforço em grande escala para encontrar compostos antivirais teve início da década de 50, e focou-se nos inibidores da replicação do vírus da varíola. Nesta altura, apesar de a virologia ainda estar na sua infância, a varíola era já um flagelo a nível mundial. Contudo, é apenas nos anos 60 que se dá a primeira administração bem sucedida de um fármaco antiviral contra a doença.

variola

A maioria das infeções por vírus é autolimitada e resolve-se espontaneamente nos indivíduos imunocompetentes, ou podem ser controladas de forma eficiente por medidas preventivas de saúde pública como por exemplo a vacinação, eliminação do vetor, quarentena, entre outras. Há, no entanto, infeções víricas mais graves, com alta mortalidade ou que podem tornar-se crónicas, com implicações na morbilidade e na mortalidade. É aqui que a atuação dos antivirais se torna essencial.

Os antivirais são substâncias usadas no tratamento específico e na profilaxia de doenças causadas por vírus, como é o caso da gripe, que tanto tem dado que falar ultimamente. Estes medicamentos podem tratar pessoas que já tenham sido infetadas por um vírus, mas também podem ser usados para prevenir ou limitar infeções, desde que administrados antes ou imediatamente após a exposição, e antes que a doença se manifeste.

Em época de maior atividade gripal o início do tratamento antiviral não deve depender de confirmação laboratorial. Recomenda-se a toma nos dois dias seguintes ao início da sintomatologia, para que se consiga reduzir os efeitos da gripe em pelo menos um ou dois dias. Quando usados de acordo com a orientação médica, podem diminuir a intensidade e a duração da doença.

É importante perceber que o medicamento antiviral é eficaz apenas quando administrado dentro de uma certa janela de tempo, e somente enquanto o medicamento está a ser administrado. Ou seja, o antiviral não deixa qualquer tipo de memória, ao contrário da vacina que, mesmo sendo administrada muito tempo antes de uma exposição ao vírus, mantém a proteção durante um longo período de tempo.

As vacinas são produzidas com a finalidade de induzir uma resposta imunoprotetora do organismo contra os vírus aí representados. Quando se é vacinado, o organismo reage através de uma resposta específica, constituída por células T e anticorpos específicos que lutam contra a infeção induzida por uma exposição a vírus que possa ocorrer mais tarde.

vacina

Mas, o mais importante é o facto de a vacinação poder induzir uma memória imunológica específica contra os vírus representados na vacina. O que acontece é que, num contacto posterior com o vírus, o sistema imunológico é capaz de estruturar uma resposta específica muito mais rapidamente do que um sistema imunitário não estimulado.

No que respeita ao vírus da gripe, os medicamentos antivirais mais usados dividem-se em dois grandes grupos, de acordo com o seu mecanismo de ação: inibição da proteína da membrana M2 (amantadina e rimantadina) e inibição de uma glicoproteína de superfície – a neuraminidase (zanamivir e oseltamivir).

Os inibidores da neuraminidase têm como alvo a fase de libertação do novo vírus e apresentam vantagens em relação aos antivirais de primeira geração (inibidores da proteína M2). Além de provocarem menos efeitos adversos no Sistema Nervoso Central, induzem menor aparecimento de estirpes resistentes e são mais eficazes em todos os subtipos da neuraminidase.

A nova geração: Os antivirais inibidores da neuraminidase e a REM

Em Portugal encontram-se aprovados para utilização três dos quatro fármacos mencionados: a amantadina (desde 1973), e mais recentemente o zanamivir (1999) e o oseltamivir (2002). Recomendados pela Organização Mundial de Saúde (OMS), os dois últimos – zanamivir e oseltamivir (comercializados, respetivamente, como Relenza e Tamiflu) –, têm-se revelado eficazes no tratamento do vírus Influenza A e B.

O zanamivir foi aprovado para uso em adultos e crianças a partir dos 5 anos de idade. A forma de administração do fármaco é em pó para inalação oral. Os efeitos adversos documentados em adultos, nomeadamente broncospasmo e deterioração da função respiratória, podem comprometer o seu uso nos doentes com patologia respiratória crónica, um dos grupos que potencialmente mais beneficiaria da sua utilização.

tamiflu

Já o oseltamivir está aprovado na terapêutica da gripe a partir de um ano de idade. Para além da vantagem da via de administração – oral, em cápsulas ou suspensão –, que permite a administração a pacientes que estão inconscientes via sonda, o fármaco apresenta um bom perfil de segurança, que se traduz na ausência de efeitos adversos importantes e de interações medicamentosas (nomeadamente com amoxicilina, paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina e antiácidos).

É importante perceber que a eficácia destes antivíricos está diretamente relacionada com a rapidez de administração, nas primeiras 24 a 48 horas da doença. Quando instituída neste período em crianças previamente saudáveis, traduz-se numa redução média de 1 a 1,5 dias na duração dos sintomas nos casos de gripe não complicada.

Refira-se que a ocorrência de estirpes resistentes ao zanamivir e ao oseltamivir é bastante menor do que com a amantadina e, até agora, os vírus perdem a capacidade de transmissibilidade e poder patogénico.

A resistência antiviral pode ser definida como uma mudança estrutural do vírus, significando que deixa de ser suscetível à substância normalmente utilizada no tratamento viral. Quando esta ocorre, fica a dever-se a mutações aleatórias que ocorrem no material genético do vírus (o genoma) durante a replicação. Pode então ocorrer o aparecimento de partículas virais que adquiriram capacidade de mutação que lhes permite tornar-se resistente ao medicamento, deixando por isso de fazer efeito.

A disponibilidade de fármacos antivíricos específicos é reduzida e, para controlar a epidemia de gripe em curso no nosso país, uma das medidas implementadas pela (DGS) foi a criação de uma reserva estratégica de medicamentos (REM), nomeadamente do antiviral zanamivir endovenoso, a utilizar como último recurso nos casos mais graves, habituais nos Cuidados Intensivos.

medicamentos

Portugal é, aliás, um dos poucos países com uma reserva fixa de zanamivir endovenoso, armazenada na Farmácia do Hospital de Santa Maria (Centro Hospitalar Lisboa Norte). Para além da orientação sobre este medicamento de "última linha" em casos de gripe, a (DGS) emitiu ainda um conjunto de recomendações para os médicos: a ideia é identificar o tipo de doentes que devem tomar o zanamivir mas também o oseltamivir, sendo objetivo final travar a evolução da doença e a sua propagação às populações.

Segundo Mário Jorge Santos, presidente da Associação de Médicos de Saúde Pública, faz todo o sentido manter um stock mínimo do medicamento zanamivir, principalmente num ano em que alguns tipos de vírus da gripe não respondem à vacina o que pode significar um aumento dos casos mais graves.

Com o conhecimento que tem vindo a ser adquirido ao longo do tempo, a nível biológico e farmacológico, torna-se difícil compreender por que razão existem tão poucos antivirais disponíveis. Essa limitação, porém, prende-se essencialmente com o facto de os antivirais não serem seletivos, afetando simultaneamente o vírus na célula hospedeira e a célula não infetada, o que conduz, inevitavelmente, a citotoxicidade, sendo esta uma das muitas limitações inerentes aos antivirais, e que constituem um desafio para os investigadores. Para além da citotoxicidade, as principais limitações a que estão sujeitos os antivirais são a capacidade de resistência do vírus e a sua latência, bem como o custo e o tempo de investigação.

O futuro da terapia antiviral

O processo de desenvolvimento de um medicamento é longo e complexo. Geralmente, um candidato promissor leva mais de dez anos para concluir o seu caminho neste processo e chegar, ou não, ao mercado. E os potenciais candidatos a medicamentos antivirais são frequentemente excluídos devido à sua toxicidade ou falta de eficácia evidenciada nos testes preliminares. Atualmente, existem fármacos com potencial antiviral que se encontram ainda em fase de experimentação e que prometem ultrapassar estas limitações.

O desenvolvimento de antivíricos de largo espetro de ação em infeções virais é de extrema importância, especialmente tendo em conta a evolução da resistência aos antivíricos já existentes.

favipiravir

O favipiravir, também conhecido como T-705, ou Avigan, é um fármaco antiviral em desenvolvimento pela Toyama Chemical do Japão, que possui um mecanismo de ação único, pois atua diretamente na transcrição e replicação viral, o que não se verifica em outros antivíricos contra o vírus influenza.

Este inibe a RNA polimerase viral, sem comprometer a DNA e RNA polimerase celular. Esta distintiva característica do seu mecanismo de ação permite tratar vários agentes patogénicos virais, não só o Influenza, como também o Ébola, Febre Amarela, Febre do Vale do Rift, entre outros.

A combinação terapêutica é, também, uma das estratégias em que o favipiravir é utilizado para prevenir a resistência viral, e onde, comparado com outros inibidores com a mesma função, apresenta menor toxicidade. Trata-se pois de um antivírico bastante promissor que demonstra um elevado potencial na terapêutica.

O peramivir (comercialmente Rapivab, da BioCryst Pharmaceuticals) pode ser a chave no combate ao vírus influenza A. Trata-se de um antivírico eficaz quando administrado intravenosamente, que é baseado na estrutura química do ácido 2,3-desidro-2-desoxi-N-acetilneuramico (DANA), um inibidor da neuraminidase análogo do estado de transição do ácido siálico e que resulta de modificações estruturais deste, que se traduzem numa conformação mais favorável à sua atividade.

Os produtos naturais são igualmente uma fonte promissora para o desenvolvimento de novos fármacos. Entre outros, os monoterpenos demonstraram ser uma importante fonte de compostos com atividade antivírica. A cânfora (Artemisia Camphorata Vill), um composto natural com diversas aplicações, pertencente a esta classe, surge como o ponto de partida para a pesquisa de novos antivíricos.

cânfora

A cânfora não possui atividade antivírica evidente, contudo, a partir de modificações moleculares na sua estrutura, usando métodos convencionais de química de aminas, foram descobertos compostos com a atividade pretendida, funcionalmente designados de diiminas.

Para além das substâncias antivirais referidas existem muitas outras em estudo. Um dos problemas da sua produção está na rápida dinâmica das infeções virais que, muitas vezes por falta de diagnósticos rápidos, torna obsoletos os próprios tratamentos, que pecam por tardios.

Vírus e doenças virais têm estado no centro da ciência, sendo que alguns dos maiores desafios e conquistas envolveram a virologia. Com o aumento da incidência de várias patologias causadas por vírus, e com o aumento do impacto socioeconómico houve a necessidade de pesquisar e desenvolver novos agentes antivirais eficazes, que acompanhem a rápida mutação viral.

Estes continuam, no entanto, a ser produzidos numa quantidade inferior ao desejado, facto que se deve principalmente à dificuldade dos investigadores ultrapassarem certas limitações, como a toxicidade, latência viral e possíveis resistências associadas aos antivirais.

Ainda assim, o conjunto de fármacos disponíveis para combater os vírus tem sido de inestimável utilidade para salvar milhões de vidas todos os anos e melhorar a qualidade de vida de incontáveis pacientes acometidos por doenças virais.

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