Trametinib

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento
O que é
O trametinib ou trametinibe é um inibidor alostérico, altamente selectivo e reversível da actividade da quinase e da activação da quinase 1 (MEK1) e MEK2 reguladas pelo sinal extracelular activado pelo mitogénio.

O Trametinib é utilizado para tratar um tipo de cancro da pele chamado melanoma
- que tem uma alteração especial (mutação) num gene chamado BRAF, e
- que se espalhou para outras partes do corpo ou não pode ser removido por cirurgia.

Esta mutação no gene pode ter feito com que o melanoma se desenvolva.

O Trametinib tem como alvo proteínas feitas a partir deste gene modificado e desacelera ou para o desenvolvimento do cancro.
Usos comuns
O Trametinib está indicado para o tratamento de doentes adultos com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600.

O Trametinib não demonstrou actividade clínica em doentes que tenham progredido numa terapêutica inibitória BRAF anterior.
Tipo
Molécula pequena.
História
Em maio de 2013, trametinib foi aprovado como agente único pela Food and Drug Administration para o tratamento de pacientes com melanoma metastático com mutação V600E.

Dados de ensaios clínicos demonstraram que a resistência ao trametinib como agente único geralmente ocorre em 6 a 7 meses.
Para superar isso, trametinib foi combinado com o inibidor BRAF dabrafenibe.
Como resultado dessa pesquisa, em 8 de janeiro de 2014, o FDA aprovou a combinação de dabrafenibe e trametinib para o tratamento de pacientes com melanoma metastático BRAF V600E / K-mutante.

Em 1º de maio de 2018, o FDA aprovou a combinação dabrafenibe / trametinib como um tratamento adjuvante para o melanoma estágio III com mutação BRAF V600E após ressecção cirúrgica com base nos resultados do estudo de fase 3 do COMBI-AD, tornando-o o primeiro regime de quimioterapia oral que previne a recidiva do cancro para melanoma mutado em BRAF, linfonodo positivo.
Indicações
O Trametinib está indicado para o tratamento de doentes adultos com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600.

O Trametinib não demonstrou actividade clínica em doentes que tenham progredido numa terapêutica inibitória BRAF anterior.
Classificação CFT

16.1.8 : Inibidores das tirosinacinases

Mecanismo De Acção
O trametinib é um inibidor alostérico, altamente selectivo e reversível da actividade da quinase e da activação da quinase 1 (MEK1) e MEK2 reguladas pelo sinal extracelular activado pelo mitogénio.

As proteínas MEK são componentes da via quinase relacionada com o sinal extracelular (ERK).

No melanoma e noutros cancros, esta via é frequentemente activada por formas mutadas do BRAF que activam a MEK.

O Trametinib inibe a activação da MEK pelo BRAF e inibe a actividade da quinase MEK.

O Trametinib inibe o crescimento de linhas celulares de melanoma mutante BRAF V600 e demonstra efeitos anti-tumorais do melanoma mutante BRAF V600 em modelos animais.
Posologia Orientativa
A dose recomendada de trametinib é 2 mg uma vez por dia (QD).
Administração
O tratamento com trametinib só deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na administração de medicamentos anticancerígenos.

Antes de tomar trametinib, os doentes devem ter confirmação da presença de mutação BRAF V600 utilizando um teste validado.

Recomenda-se que a dose de trametinib seja tomada a uma hora semelhante todos os dias.

O Trametinib deve ser tomado por via oral com um copo cheio de água. Os comprimidos de trametinib não devem ser mastigados nem esmagados.

Trametinib deve ser tomado sem alimentos, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição.

Se o doente vomitar depois de tomar trametinib, não deve voltar a tomar a dose e deve tomar a próxima dose prevista.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade ao Trametinib.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Efeitos secundários possíveis graves
Condições cardíacas: Este medicamento pode afectar a forma como o coração bombeia o sangue.
É mais provável que isto afecte pessoas com um problema cardíaco existente.

Os sinais e sintomas de problemas cardíacos incluem:
- sentir que o coração está a bater muito depressa, de forma acelerada ou de forma irregular
- tonturas
- cansaço
- sentir-se atordoado
- falta de ar
- inchaço nas pernas.

Pressão arterial elevada: Este medicamento pode causar pressão arterial elevada pela primeira vez ou o agravamento da mesma (hipertensão).

Fale com o médico ou enfermeiro imediatamente se desenvolver pressão arterial elevada, se a sua pressão arterial piorar ou se tiver dor de cabeça grave, sensação de atordoamento ou tonturas.

Problemas de hemorragia: Este medicamento pode causar problemas de hemorragia graves, especialmente no cérebro ou estômago.

Fale com o médico ou enfermeiro e procure ajuda médica imediatamente se tiver quaisquer sinais pouco habituais de hemorragia, incluindo:
- dores de cabeça, tonturas ou fraqueza
- tossir sangue ou coágulos sanguíneos
- vómitos contendo sangue ou que se assemelhem a “grãos de café”
- fezes vermelhas ou pretas que parecem alcatrão.

Problemas oculares (com a visão): Trametinib pode causar problemas oculares.

Trametinib não é recomendado se alguma vez teve bloqueio da veia que drena o olho (oclusão de veia da retina).

O médico pode pedir-lhe que pare de tomar Trametinib ou que consulte um especialista, se desenvolver sinais e sintomas na visão que incluem:
- perda de visão
- vermelhidão e irritação ocular
- pontos coloridos na visão
- halos (ver contornos turvos ao redor dos objectos)
- visão turva.

Erupção cutânea ou outros problemas cutâneos: Este medicamento pode causar erupção cutânea ou acne semelhante a erupção cutânea.

Informe o médico ou enfermeiro assim que possível se tiver algum destes sintomas, quer pela primeira vez ou se os mesmos piorarem.

Contacte o médico imediatamente se tiver uma erupção cutânea grave com qualquer um dos seguintes sintomas: bolhas na pele, bolhas ou feridas na boca, descamação da pele, febre, vermelhidão ou inchaço da face, ou plantas dos pés.

Informe o médico ou enfermeiro assim que possível se tiver qualquer erupção cutânea ou se tiver uma erupção cutânea que piora.

Dor muscular: Este medicamento pode resultar na destruição do músculo (rabdomiólise), que pode levar a sintomas incluindo:
- dor muscular
- urina escura devido a dano nos rins.

Problemas pulmonares ou respiratórios: Trametinib pode causar inflamação do pulmão (pneumonite ou doença pulmonar intersticial).

Informe o médico ou enfermeiro se tem quaisquer sintomas novos ou agravamento de problemas pulmonares ou respiratórios, incluindo:
- falta de ar
- tosse.

Efeitos secundários muito frequentes (podem afectar mais de 1 em 10 pessoas):
- Erupção cutânea, acne semelhante a erupção, vermelhidão da face, pele seca ou com comichão
- Diarreia
- Má-disposição (náuseas) ou indisposição (vómitos)
- Obstipação
- Dor de estômago
- Boca seca
- Falta de energia ou sentir-se fraco ou cansado
- Inchaço das mãos ou dos pés
- Perda ou adelgaçamento de cabelo pouco habitual
- Tensão arterial elevada (hipertensão)
- Hemorragia, em vários locais do corpo, que pode ser ligeira ou grave
- Febre (temperatura elevada)
- Tosse
- Falta de ar.

Efeitos secundários frequentes (podem afectar até 1 em cada 10 pessoas):
- Inflamação dos folículos capilares na pele
- Erupção cutânea com bolhas com pus
- Vermelhidão, gretas ou descamação da pele
- Infecção da pele (celulite)
- Afecções das unhas como alterações do leito da unha, infecção e inchaço das cutículas
- Mãos e pés vermelhos, dolorosos
- Hemorragias nasais
- Desidratação (níveis baixos de água ou fluidos)
- Boca inflamada ou úlceras (feridas) na boca, inflamação das mucosas
- Inflamação do pulmão (pneumonite ou doença pulmonar intersticial)
- Inchaço da face, inchaço dos tecidos localizados Inchaço ao redor dos olhos
- Visão turva
- Problemas com a visão
- Alterações na forma como o coração bombeia sangue (disfunção ventricular esquerda)
- Resultados anormais das análises ao sangue relacionadas com o fígado, diminuição dos glóbulos vermelhos (anemia), análises anormais relacionadas com a creatina fosfoquinase, uma enzima encontrada principalmente no coração, cérebro, e músculo esquelético
- reacção alérgica (hipersensibilidade).

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afectar até 1 em cada 100 pessoas):
- Bloqueio da veia que drena o olho (oclusão de veia da retina)
- Inchaço no olho causado por vazamento de fluido (corioretinopatia)
- Quebra do músculo que pode causar dor muscular e dano no rim (rabdomiólise)
- Inchaço dos nervos na parte de trás do olho (edema papilar)
- Separação da membrana sensível à luz na parte de trás do olho (a retina) das suas camadas de suporte (descolamento da retina)
- Coração a bombear de forma menos eficaz, causando falta de ar, cansaço extremo e inchaço dos tornozelos e das pernas (insuficiência cardíaca).
Advertências
Gravidez
Gravidez
Gravidez:O trametinib não deve ser administrado a mulheres grávidas.
Aleitamento
Aleitamento
Aleitamento:O trametinib não deve ser administrado a mães a amamentar.
Precauções Gerais
Fale com o médico antes de tomar este medicamento.

O médico precisa de saber:
- Se tem quaisquer problemas no fígado. O médico pode retirar amostras de sangue para monitorizar a função do fígado enquanto está a tomar este medicamento.
- Se tem ou alguma vez teve problemas nos rins.

Doença cardíaca: Este medicamento pode causar problemas cardíacos, ou piorar problemas cardíacos existentes. Informe o médico se tem uma doença cardíaca.

Informe o médico imediatamente se sentir: que o coração está a bater muito depressa, de forma acelerada, ou de forma irregular, ou se tiver tonturas, cansaço, sensação de atordoamento, falta de ar ou inchaço nas pernas.

Problemas oculares: O médico deve examinar os seus olhos enquanto está a tomar o seu medicamento.
Este medicamento pode causar problemas oculares incluindo cegueira.

Este medicamento não é recomendado se alguma vez teve bloqueio da veia que drena o olho (oclusão de veia da retina).

Informe imediatamente o médico se tiver os seguintes sintomas de problemas oculares: visão turva, perda de visão ou outras alterações da visão, pontos coloridos na sua visão ou halos (ver contornos turvos ao redor dos objectos) durante o seu tratamento.

Este medicamento não é recomendado para crianças e adolescentes uma vez que os efeitos em pessoas com menos de 18 anos de idade não são conhecidos.
Cuidados com a Dieta
É importante que tome Trametinib de estômago vazio porque os alimentos afectam a forma como o medicamento é absorbido pelo organismo.
Terapêutica Interrompida
Se uma dose de trametinib for omitida, apenas tomar a dose se faltarem mais de 12 horas até à próxima dose prevista.
Cuidados no Armazenamento
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.
Manter o frasco bem fechado.

Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Sem significado Clínico

Trametinib Pitavastatina

Observações: n.d.
Interacções: O trametinib pode resultar numa inibição transitória dos substratos BCRP (por ex., pitavastatina) no intestino, que pode ser minimizado com doses escalonadas (com intervalos de 2 horas) destes agentes e trametinib. - Pitavastatina
Usar com precaução

Trametinib Alimentos/Bebidas (Soja, fitinas, fitatos, oxalatos, taninos, pectinas)

Observações: n.d.
Interacções: Os doentes devem tomar trametinib pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição devido ao efeito dos alimentos na absorção de trametinib. - Alimentos/Bebidas (Soja, fitinas, fitatos, oxalatos, taninos, pectinas)
Sem significado Clínico

Trametinib Substratos do BCRP (proteína de resistência do cancro da mama)

Observações: n.d.
Interacções: O trametinib pode resultar numa inibição transitória dos substratos BCRP (por ex., pitavastatina) no intestino, que pode ser minimizado com doses escalonadas (com intervalos de 2 horas) destes agentes e trametinib. - Substratos do BCRP (proteína de resistência do cancro da mama)
Usar com precaução

Dabrafenib Trametinib

Observações: O dabrafenib é um indutor enzimático e aumenta a síntese das enzimas metabolizadoras de fármacos incluindo CYP3A4, CYP2Cs e CYP2B6 e pode aumentar a síntese dos transportadores. Tal resulta em níveis plasmáticos reduzidos dos medicamentos metabolizados por estas enzimas e pode afetar alguns medicamentos transportados. A redução nas concentrações plasmáticas pode levar a perda ou a redução dos efeitos clínicos destes medicamentos. Também existe um risco aumentado de formação de metabolitos ativos destes medicamentos. As enzimas que podem ser induzidas incluem CYP3A no fígado e no intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGTs (enzimas conjugadas pelo glucoronido). A proteína de transporte gp-P pode também ser induzida assim como outros transportadores, por ex. MRP-2, BC RP e OATP1B1/1B3. In vitro, o dabrafenib produziu aumentos dependentes da dose no CYP2B6 e CYP3A4. Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.
Interacções: A co-administração de doses repetidas de 2 mg QD de trametinib e 150 mg BID de dabrafenib resultou em alterações clinicamente não significativas na Cmax de trametinib ou dabrafenib e AUC com aumentos de 16 e 23% respectivamente na Cmax e AUC de dabrafenib. Foi estimada uma ligeira redução na biodisponibilidade de trametinib, correspondendo a uma redução de 12% na AUC, quando trametinib é administrado em associação com dabrafenib, um indutor da CYP3A4, utilizando a análise PK de uma população. Quando dabrafenib é utilizado em associação com trametinib consultar a informação sobre interacções medicamentosas nos RCM de dabrafenib e trametinib. - Trametinib
Sem efeito descrito

Trametinib Outros medicamentos

Observações: n.d.
Interacções: Efeitos de outros medicamentos no trametinib: Uma vez que o trametinib é metabolizado predominantemente através de deacetilação mediada pelas enzimas hidrolíticas, é pouco provável que a sua farmacocinética seja afetada por outros agentes através de interacções metabólicas. As interacções fármaco-fármaco através destas enzimas hidrolíticas não podem ser excluídas e podem influenciar a exposição ao trametinib. Efeitos de trametinib noutros medicamentos: Com base em dados in vitro e in vivo, é pouco provável que o trametinib afecte de forma significativa a farmacocinética de outros medicamentos através da interacção com as enzimas CYP ou transportadores. - Outros medicamentos
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interacções do Trametinib
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.

O trametinib não deve ser administrado a mulheres grávidas ou a mães a amamentar.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 25 de Setembro de 2023