Tivozanib
O que é
A substância activa do Tivozanib, é um inibidor da proteína-cinase.
O tivozanib reduz o fornecimento de sangue para o cancro, o que retarda o crescimento e a propagação das células cancerígenas.
Funciona bloqueando a acção de uma proteína chamada factor de crescimento endotelial vascular (VEGF).
O bloqueio da acção do VEGF impede a formação de novos vasos sanguíneos.
O Tivozanib é utilizado para tratar adultos com cancro do rim avançado.
É utilizado onde outros tratamentos como o interferão-alfa ou interleucina-2 não foram ainda utilizados ou não ajudaram a travar a doença.
O tivozanib reduz o fornecimento de sangue para o cancro, o que retarda o crescimento e a propagação das células cancerígenas.
Funciona bloqueando a acção de uma proteína chamada factor de crescimento endotelial vascular (VEGF).
O bloqueio da acção do VEGF impede a formação de novos vasos sanguíneos.
O Tivozanib é utilizado para tratar adultos com cancro do rim avançado.
É utilizado onde outros tratamentos como o interferão-alfa ou interleucina-2 não foram ainda utilizados ou não ajudaram a travar a doença.
Usos comuns
Tivozanib está indicado para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com carcinoma de células renais (CCR) avançado e para doentes adultos que nunca receberam inibidores do VEGFR nem da via mTOR após a progressão da doença depois de um tratamento prévio com terapêutica de citoquinas para CCR avançado.
Tipo
Molécula pequena.
História
O tivozanib foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em agosto de 2017.
Indicações
Tivozanib está indicado para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com carcinoma de células renais (CCR) avançado e para doentes adultos que nunca receberam inibidores do VEGFR nem da via mTOR após a progressão da doença depois de um tratamento prévio com terapêutica de citoquinas para CCR avançado.
Classificação CFT
16.1.8 : Inibidores das tirosinacinases
Mecanismo De Acção
O tivozanib bloqueia de forma potente e selectiva todos os 3 receptores do factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR) e tem demonstrado bloquear várias respostas bioquímicas e biológicas induzidas por VEGF in vitro, incluindo fosforilação induzida por ligando de VEGF de todos os três VEGFR 1, 2 e 3 e proliferação de células endoteliais.
A próxima cinase mais potentemente inibida é o c-kit, que é 8 vezes menos sensível à inibição pelo tivozanib em comparação com o VEGFR 1, 2 e 3. O VEGF é um factor mitogénico potente que desempenha um papel central na angiogénese e na permeabilidade vascular dos tecidos tumorais.
Ao bloquear a activação dos VEGFR induzida por VEGF, o tivozanib inibe a angiogénese e a permeabilidade vascular nos tecidos tumorais, o que leva à inibição do crescimento tumoral in vivo.
A próxima cinase mais potentemente inibida é o c-kit, que é 8 vezes menos sensível à inibição pelo tivozanib em comparação com o VEGFR 1, 2 e 3. O VEGF é um factor mitogénico potente que desempenha um papel central na angiogénese e na permeabilidade vascular dos tecidos tumorais.
Ao bloquear a activação dos VEGFR induzida por VEGF, o tivozanib inibe a angiogénese e a permeabilidade vascular nos tecidos tumorais, o que leva à inibição do crescimento tumoral in vivo.
Posologia Orientativa
A dose recomendada de tivozanib é de 1340 microgramas uma vez por dia durante 21 dias, seguida de um período de repouso de 7 dias para incluir um ciclo de tratamento completo de 4 semanas.
Este esquema de tratamento deve ser continuado até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Não deve ser tomada mais de uma dose de Tivozanib por dia.
Este esquema de tratamento deve ser continuado até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Não deve ser tomada mais de uma dose de Tivozanib por dia.
Administração
O Tivozanib deve ser supervisionado por um médico com experiência no uso de terapêuticas anticancerígenas.
O Tivozanib é para uso por via oral.
O Tivozanib pode ser tomado com ou sem alimentos.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água e não devem ser abertas.
O Tivozanib é para uso por via oral.
O Tivozanib pode ser tomado com ou sem alimentos.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água e não devem ser abertas.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade ao Tivozanib.
Administração concomitante com preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum).
Administração concomitante com preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum).
Efeitos Indesejáveis/Adversos
A tensão arterial alta é o efeito secundário mais grave e muito frequente.
Os sintomas incluem dores de cabeça graves, visão turva, falta de ar, alterações do estado mental, como sentir-se ansioso, confuso ou desorientado.
O médico irá verificar a sua tensão arterial regularmente durante o tratamento com Tivozanib.
Se desenvolver hipertensão arterial, o médico pode prescrever um medicamento para tratar a tensão arterial elevada, reduzir a dose de Tivozanib ou interromper o tratamento com Tivozanib.
Outros efeitos secundários:
Muito frequentes (podem afectar mais de 1 doente em cada 10)
• Dificuldade em falar.
• Diarreia.
• Perda de apetite; perda de peso.
• Dor de cabeça.
• Dificuldades respiratórias; falta de ar durante a prática de exercício; tosse.
• Cansaço; fraqueza invulgar; dor (incluindo na boca, ossos, extremidades, partes laterais do corpo, virilhas, tumor).
• Inflamação da boca; ligeira dor ou desconforto na boca; sensação de enjoo; dor, desconforto e compressão no estômago.
• Síndrome mão-pé com vermelhidão, inchaço, dormência da pele e descamação da pele nas palmas e solas.
• Dor de costas.
• Cansaço e falta de energia.
Frequentes (podem afectar até 1 pessoa em cada 10)
• Glândula tiróide pouco activa (hipotiroidismo), que pode causar sintomas como cansaço, letargia, fraqueza muscular, ritmo cardíaco lento, aumento de peso
• Incapaz de dormir.
• Danos nervosos, incluindo dormência, formigueiro, pele sensível ou entorpecimento e fraqueza nos braços e pernas.
• Problemas de visão, incluindo visão turva.
• Batimentos cardíacos rápidos; aperto do peito; ataque cardíaco/fluxo sanguíneo reduzido para o coração; coágulo sanguíneo numa artéria (vaso sanguíneo).
• Coágulo sanguíneo no pulmão. Os sintomas incluem tosse, dor de peito, falta de ar súbita ou tossir sangue.
• Coágulo sanguíneo numa veia profunda, como na perna.
• Tensão arterial muito alta, que pode causar um AVC; vermelhidão da pele
• Hemorragia nasal; corrimento nasal; nariz entupido.
• Flatulência; azia; dificuldade e dor ao engolir; garganta inflamada; estômago dilatado; língua inchada e dolorosa; gengivas inflamadas dolorosas e/ou com sangue.
• Mudanças de paladar ou perda de paladar
• Tonturas, zumbido nos ouvidos; tonturas e uma sensação de rotação (vertigens)
• Hemorragia, por exemplo, no cérebro, da boca, gengivas, pulmões, estômago, úlceras intestinais, genitais femininos, ânus, glândula supra-renal
• Tossir sangue; vomitar sangue
• Palidez e cansaço devido a sangramento excessivo.
• Estar mal disposto; indigestão; prisão de ventre; boca seca
• Comichão na pele; erupções na pele; comichão no corpo; descamação da pele; pele seca; perda de cabelo; vermelhidão da pele, incluindo mãos e corpo; acne.
• Febre; dor no peito; inchaço dos pés e das pernas; calafrios e temperatura corporal baixa.
• Dor nas articulações; dor muscular
• Aumento da quantidade de proteína na urina
• Resultados anormais da análise ao sangue para fígado, pâncreas e tiróide; perda de peso
• Inflamação do pâncreas que causa dor de estômago grave, a qual se pode espalhar para as costas.
Pouco frequentes (podem afectar até 1 pessoa em cada 100)
• Erupções cutâneas com pus; infecções fúngicas
• Nódoas negras fáceis, hemorragia na pele
• Glândula tiróide hiperativa (que pode causar sintomas como aumento do apetite, perda de peso, intolerância ao calor, aumento da transpiração, tremores, batimento cardíaco rápido); glândula tiróide aumentada
• Aumento do número de glóbulos vermelhos
• Perda de memória
• Redução temporária do fluxo sanguíneo para o cérebro
• Olhos com lacrimação
• Ouvidos tapados
• Ausência de fluxo sanguíneo através dos vasos sanguíneos do coração
• Úlcera péptica no intestino delgado
• Pele vermelha, inchada e com feridas; pele com bolhas; transpiração excessiva; urticária
• Fraqueza muscular
• Inchaço ou irritação das mucosas
• Electrocardiograma (ECG) anormal, batimento cardíaco rápido e/ou irregular
• Insuficiência cardíaca. Os sintomas incluem falta de ar ou inchaço dos tornozelos. Inchaço dos pulmões causados por acumulação de líquidos.
Raros (podem afectar até 1 pessoa em cada 1000)
• Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR). Os sintomas incluem dor de cabeça, convulsões, falta de energia, confusão, cegueira ou outros distúrbios visuais e neurológicos.
Os sintomas incluem dores de cabeça graves, visão turva, falta de ar, alterações do estado mental, como sentir-se ansioso, confuso ou desorientado.
O médico irá verificar a sua tensão arterial regularmente durante o tratamento com Tivozanib.
Se desenvolver hipertensão arterial, o médico pode prescrever um medicamento para tratar a tensão arterial elevada, reduzir a dose de Tivozanib ou interromper o tratamento com Tivozanib.
Outros efeitos secundários:
Muito frequentes (podem afectar mais de 1 doente em cada 10)
• Dificuldade em falar.
• Diarreia.
• Perda de apetite; perda de peso.
• Dor de cabeça.
• Dificuldades respiratórias; falta de ar durante a prática de exercício; tosse.
• Cansaço; fraqueza invulgar; dor (incluindo na boca, ossos, extremidades, partes laterais do corpo, virilhas, tumor).
• Inflamação da boca; ligeira dor ou desconforto na boca; sensação de enjoo; dor, desconforto e compressão no estômago.
• Síndrome mão-pé com vermelhidão, inchaço, dormência da pele e descamação da pele nas palmas e solas.
• Dor de costas.
• Cansaço e falta de energia.
Frequentes (podem afectar até 1 pessoa em cada 10)
• Glândula tiróide pouco activa (hipotiroidismo), que pode causar sintomas como cansaço, letargia, fraqueza muscular, ritmo cardíaco lento, aumento de peso
• Incapaz de dormir.
• Danos nervosos, incluindo dormência, formigueiro, pele sensível ou entorpecimento e fraqueza nos braços e pernas.
• Problemas de visão, incluindo visão turva.
• Batimentos cardíacos rápidos; aperto do peito; ataque cardíaco/fluxo sanguíneo reduzido para o coração; coágulo sanguíneo numa artéria (vaso sanguíneo).
• Coágulo sanguíneo no pulmão. Os sintomas incluem tosse, dor de peito, falta de ar súbita ou tossir sangue.
• Coágulo sanguíneo numa veia profunda, como na perna.
• Tensão arterial muito alta, que pode causar um AVC; vermelhidão da pele
• Hemorragia nasal; corrimento nasal; nariz entupido.
• Flatulência; azia; dificuldade e dor ao engolir; garganta inflamada; estômago dilatado; língua inchada e dolorosa; gengivas inflamadas dolorosas e/ou com sangue.
• Mudanças de paladar ou perda de paladar
• Tonturas, zumbido nos ouvidos; tonturas e uma sensação de rotação (vertigens)
• Hemorragia, por exemplo, no cérebro, da boca, gengivas, pulmões, estômago, úlceras intestinais, genitais femininos, ânus, glândula supra-renal
• Tossir sangue; vomitar sangue
• Palidez e cansaço devido a sangramento excessivo.
• Estar mal disposto; indigestão; prisão de ventre; boca seca
• Comichão na pele; erupções na pele; comichão no corpo; descamação da pele; pele seca; perda de cabelo; vermelhidão da pele, incluindo mãos e corpo; acne.
• Febre; dor no peito; inchaço dos pés e das pernas; calafrios e temperatura corporal baixa.
• Dor nas articulações; dor muscular
• Aumento da quantidade de proteína na urina
• Resultados anormais da análise ao sangue para fígado, pâncreas e tiróide; perda de peso
• Inflamação do pâncreas que causa dor de estômago grave, a qual se pode espalhar para as costas.
Pouco frequentes (podem afectar até 1 pessoa em cada 100)
• Erupções cutâneas com pus; infecções fúngicas
• Nódoas negras fáceis, hemorragia na pele
• Glândula tiróide hiperativa (que pode causar sintomas como aumento do apetite, perda de peso, intolerância ao calor, aumento da transpiração, tremores, batimento cardíaco rápido); glândula tiróide aumentada
• Aumento do número de glóbulos vermelhos
• Perda de memória
• Redução temporária do fluxo sanguíneo para o cérebro
• Olhos com lacrimação
• Ouvidos tapados
• Ausência de fluxo sanguíneo através dos vasos sanguíneos do coração
• Úlcera péptica no intestino delgado
• Pele vermelha, inchada e com feridas; pele com bolhas; transpiração excessiva; urticária
• Fraqueza muscular
• Inchaço ou irritação das mucosas
• Electrocardiograma (ECG) anormal, batimento cardíaco rápido e/ou irregular
• Insuficiência cardíaca. Os sintomas incluem falta de ar ou inchaço dos tornozelos. Inchaço dos pulmões causados por acumulação de líquidos.
Raros (podem afectar até 1 pessoa em cada 1000)
• Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR). Os sintomas incluem dor de cabeça, convulsões, falta de energia, confusão, cegueira ou outros distúrbios visuais e neurológicos.
Advertências
Gravidez:O tivozanib não deverá ser utilizado durante a gravidez.
Aleitamento:As mulheres não devem amamentar enquanto tomam o tivozanib. A fertilidade masculina e feminina pode ser afectada pelo tratamento com o tivozanib.
Condução:Os doentes devem ser aconselhados a terem cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas se tiverem astenia, fadiga e/ou tonturas durante o tratamento com o tivozanib.
Precauções Gerais
Hipertensão:
Em estudos clínicos com o tivozanib, ocorreu hipertensão (incluindo hipertensão grave persistente).
Em aproximadamente um terço dos doentes, a hipertensão desenvolveu-se nos primeiros 2 meses de tratamento.
A tensão arterial deve ser bem controlada antes de iniciar a toma do tivozanib.
Durante o tratamento, os doentes devem ser monitorizados para a hipertensão e tratados como necessário com a terapêutica anti-hipertensora de acordo com a prática médica padrão.
No caso de hipertensão persistente, apesar da utilização de terapêutica anti-hipertensora, a dose do tivozanib deve ser reduzida, ou o tratamento interrompido e re-iniciado com uma dose mais baixa uma vez a tensão arterial controlada, de acordo com o julgamento clínico.
A interrupção do tratamento deve ser considerada nos casos de hipertensão grave persistente, síndrome de encefalopatia posterior reversível (ver abaixo) ou outras complicações da hipertensão.
Os doentes que recebem medicação anti-hipertensora devem ainda ser monitorizados quanto à hipotensão quando o tivozanib for interrompido ou suspenso.
Acontecimentos tromboembólicos arteriais:
Em estudos clínicos com o tivozanib, ocorreram acontecimentos tromboembólicos arteriais (ATA).
Os factores de risco para os ATA incluem doença maligna, idade >65 anos, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, hipercolesterolemia e doença tromboembólica prévia.
O tivozanib não foi estudado em doentes com ATA nos 6 meses anteriores ao início do estudo clínico.
O tivozanib tem de ser utilizado com precaução em doentes que estejam em risco ou que tenham uma história destes acontecimentos (tais como enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral).
Acontecimentos tromboembólicos venosos:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos (ATV), incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda.
Os factores de risco para os ATV incluem cirurgia importante, traumatismo múltiplo, ATV prévios, idade avançada, obesidade, insuficiência cardíaca ou respiratória e imobilidade prolongada.
O tivozanib não foi estudado em doentes com um ATV nos 6 meses anteriores ao início do estudo clínico.
A decisão do tratamento, especialmente em doentes que estão em risco para os ATV, deve basear-se na avaliação benefício/risco do doente individual.
Insuficiência cardíaca:
Em estudos clínicos com o tivozanib como monoterapia para o tratamento de doentes com CCR, foi notificada insuficiência cardíaca.
Os sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca devem ser periodicamente monitorizados durante todo o tratamento com o tivozanib.
O tratamento de acontecimentos de insuficiência cardíaca pode requerer interrupção temporária ou descontinuação permanente e/ou redução da dose da terapêutica com o tivozanib, mais tratamento de possíveis causas subjacentes de insuficiência cardíaca, por exemplo, hipertensão.
Hemorragia:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foram notificados acontecimentos hemorrágicos.
O tivozanib tem de ser utilizado com precaução em doentes com risco ou com antecedentes de hemorragia.
Se qualquer hemorragia requer intervenção médica, o tivozanib deve ser temporariamente interrompido.
Proteinúria:
Foi notificada proteinúria em estudos clínicos com o tivozanib.
Recomenda-se a monitorização da proteinúria antes do início e, periodicamente, ao longo do tratamento.
No caso dos doentes que desenvolvem proteinúria de Grau 2 (>1,0-3,4 g/24 horas) ou de Grau 3 (≥3,5 g/24 horas) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), a dose do tivozanib tem de ser reduzida ou o tratamento temporariamente interrompido.
Se o doente desenvolver uma proteinúria de Grau 4 (síndrome nefrótica), o tivozanib tem de ser descontinuado.
Os factores de risco para a proteinúria incluem tensão arterial alta.
Hepatotoxicidade:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foram notificadas elevações de ALT, AST e bilirrubina.
A maioria das elevações de AST e ALT não foram acompanhadas com elevação concomitante de bilirrubina.
A AST, a ALT, a bilirrubina e a AP devem ser monitorizadas antes do início e, periodicamente, ao longo do tratamento com o tivozanib devido ao risco potencial de hepatotoxicidade.
O tivozanib não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave.
Os doentes com compromisso hepático moderado devem ser tratados apenas com uma cápsula de 1340 microgramas de tivozanib em dias alternados, uma vez que podem apresentar um risco aumentado de reacções adversas devido à exposição aumentada com a dose de 1340 microgramas todos os dias.
Não é necessário ajuste da dose quando se administra o tivozanib a doentes com compromisso hepático ligeiro.
O tivozanib deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado, com monitorização rigorosa da tolerabilidade.
Síndrome de encefalopatia posterior reversível:
Em estudos clínicos, um caso de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) foi confirmado após o tratamento com o tivozanib.
A SEPR é um distúrbio neurológico que pode apresentar dor de cabeça, convulsões, letargia, confusão, cegueira e outras perturbações visuais e neurológicas.
Pode estar presente hipertensão ligeira a grave.
É necessária Imagiologia por Ressonância Magnética para confirmar o diagnóstico de SEPR.
O tivozanib deve ser descontinuado em doentes que apresentem sinais ou sintomas de SEPR.
A segurança de reiniciar a terapêutica com o tivozanib em doentes que anteriormente apresentavam SEPR não é conhecida e o tivozanib só deve ser utilizado com precaução nestes doentes.
Reacção da pele do pé-mão:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foi notificada reacção da pele do pé-mão (eritrodisestesia palmar-plantar).
A maioria dos acontecimentos nos cinco estudos de monoterapia com carcinoma de células renais foi CTC Grau 1 ou 2 (observou-se CTC ≥ Grau 3 em <2% dos doentes tratados com o tivozanib) e não se registaram acontecimentos graves.
O tratamento de doentes com HFSR pode incluir terapêuticas tópicas para alívio sintomático com consideração de interrupção temporária e/ou redução da dose de tratamento ou, em casos graves ou persistentes, descontinuação permanente do tratamento.
Prolongamento do intervalo QT:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foi notificado prolongamento do intervalo QT/QTc.
O prolongamento do intervalo QT/QTc pode levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares.
Recomenda-se que o tivozanib seja utilizado com precaução em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou outras doenças cardíacas pré-existentes relevantes e aqueles que recebem outros medicamentos conhecidos por aumentarem o intervalo QT.
Recomenda-se a monitorização basal e periódica de electrocardiogramas e manutenção de electrólitos (por exemplo, cálcio, magnésio, potássio) dentro do intervalo normal.
Perfuração/fístula gastrointestinal:
Recomenda-se que os sintomas de perfuração ou fístula gastrointestinal sejam periodicamente monitorizados durante todo o tratamento com o tivozanib e que o tivozanib seja utilizado com precaução em doentes com risco de perfuração ou fístula GI.
Complicações da cicatrização de feridas:
Por motivos de precaução, a interrupção temporária da terapêutica com o tivozanib é recomendada em doentes submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes.
A decisão de retomar a terapêutica com o tivozanib após a cirurgia deve basear-se no julgamento clínico da cicatrização adequada da ferida.
Hipotiroidismo:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foi notificado hipotiroidismo.
Observou-se que o hipotiroidismo ocorre em qualquer momento durante o tratamento com o tivozanib, desenvolvendo-se logo após dois meses do início do tratamento.
Os factores de risco para o hipotiroidismo incluem historial prévio de hipotiroidismo e uso de medicamentos antitiroidianos.
A função da tiróide deve ser monitorizada antes do início e, periodicamente, ao longo do tratamento com o tivozanib.
O hipotiroidismo deve ser tratado de acordo com a prática médica padrão.
Doentes idosos:
Disfonia, diarreia, fadiga, diminuição de peso, diminuição do apetite e hipotiroidismo ocorreram mais habitualmente em doentes ≥65 anos de idade.
Os profissionais de saúde devem estar cientes de que os doentes idosos podem estar em maior risco de reacções adversas.
Em estudos clínicos com o tivozanib, ocorreu hipertensão (incluindo hipertensão grave persistente).
Em aproximadamente um terço dos doentes, a hipertensão desenvolveu-se nos primeiros 2 meses de tratamento.
A tensão arterial deve ser bem controlada antes de iniciar a toma do tivozanib.
Durante o tratamento, os doentes devem ser monitorizados para a hipertensão e tratados como necessário com a terapêutica anti-hipertensora de acordo com a prática médica padrão.
No caso de hipertensão persistente, apesar da utilização de terapêutica anti-hipertensora, a dose do tivozanib deve ser reduzida, ou o tratamento interrompido e re-iniciado com uma dose mais baixa uma vez a tensão arterial controlada, de acordo com o julgamento clínico.
A interrupção do tratamento deve ser considerada nos casos de hipertensão grave persistente, síndrome de encefalopatia posterior reversível (ver abaixo) ou outras complicações da hipertensão.
Os doentes que recebem medicação anti-hipertensora devem ainda ser monitorizados quanto à hipotensão quando o tivozanib for interrompido ou suspenso.
Acontecimentos tromboembólicos arteriais:
Em estudos clínicos com o tivozanib, ocorreram acontecimentos tromboembólicos arteriais (ATA).
Os factores de risco para os ATA incluem doença maligna, idade >65 anos, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, hipercolesterolemia e doença tromboembólica prévia.
O tivozanib não foi estudado em doentes com ATA nos 6 meses anteriores ao início do estudo clínico.
O tivozanib tem de ser utilizado com precaução em doentes que estejam em risco ou que tenham uma história destes acontecimentos (tais como enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral).
Acontecimentos tromboembólicos venosos:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos (ATV), incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda.
Os factores de risco para os ATV incluem cirurgia importante, traumatismo múltiplo, ATV prévios, idade avançada, obesidade, insuficiência cardíaca ou respiratória e imobilidade prolongada.
O tivozanib não foi estudado em doentes com um ATV nos 6 meses anteriores ao início do estudo clínico.
A decisão do tratamento, especialmente em doentes que estão em risco para os ATV, deve basear-se na avaliação benefício/risco do doente individual.
Insuficiência cardíaca:
Em estudos clínicos com o tivozanib como monoterapia para o tratamento de doentes com CCR, foi notificada insuficiência cardíaca.
Os sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca devem ser periodicamente monitorizados durante todo o tratamento com o tivozanib.
O tratamento de acontecimentos de insuficiência cardíaca pode requerer interrupção temporária ou descontinuação permanente e/ou redução da dose da terapêutica com o tivozanib, mais tratamento de possíveis causas subjacentes de insuficiência cardíaca, por exemplo, hipertensão.
Hemorragia:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foram notificados acontecimentos hemorrágicos.
O tivozanib tem de ser utilizado com precaução em doentes com risco ou com antecedentes de hemorragia.
Se qualquer hemorragia requer intervenção médica, o tivozanib deve ser temporariamente interrompido.
Proteinúria:
Foi notificada proteinúria em estudos clínicos com o tivozanib.
Recomenda-se a monitorização da proteinúria antes do início e, periodicamente, ao longo do tratamento.
No caso dos doentes que desenvolvem proteinúria de Grau 2 (>1,0-3,4 g/24 horas) ou de Grau 3 (≥3,5 g/24 horas) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), a dose do tivozanib tem de ser reduzida ou o tratamento temporariamente interrompido.
Se o doente desenvolver uma proteinúria de Grau 4 (síndrome nefrótica), o tivozanib tem de ser descontinuado.
Os factores de risco para a proteinúria incluem tensão arterial alta.
Hepatotoxicidade:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foram notificadas elevações de ALT, AST e bilirrubina.
A maioria das elevações de AST e ALT não foram acompanhadas com elevação concomitante de bilirrubina.
A AST, a ALT, a bilirrubina e a AP devem ser monitorizadas antes do início e, periodicamente, ao longo do tratamento com o tivozanib devido ao risco potencial de hepatotoxicidade.
O tivozanib não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave.
Os doentes com compromisso hepático moderado devem ser tratados apenas com uma cápsula de 1340 microgramas de tivozanib em dias alternados, uma vez que podem apresentar um risco aumentado de reacções adversas devido à exposição aumentada com a dose de 1340 microgramas todos os dias.
Não é necessário ajuste da dose quando se administra o tivozanib a doentes com compromisso hepático ligeiro.
O tivozanib deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado, com monitorização rigorosa da tolerabilidade.
Síndrome de encefalopatia posterior reversível:
Em estudos clínicos, um caso de síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) foi confirmado após o tratamento com o tivozanib.
A SEPR é um distúrbio neurológico que pode apresentar dor de cabeça, convulsões, letargia, confusão, cegueira e outras perturbações visuais e neurológicas.
Pode estar presente hipertensão ligeira a grave.
É necessária Imagiologia por Ressonância Magnética para confirmar o diagnóstico de SEPR.
O tivozanib deve ser descontinuado em doentes que apresentem sinais ou sintomas de SEPR.
A segurança de reiniciar a terapêutica com o tivozanib em doentes que anteriormente apresentavam SEPR não é conhecida e o tivozanib só deve ser utilizado com precaução nestes doentes.
Reacção da pele do pé-mão:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foi notificada reacção da pele do pé-mão (eritrodisestesia palmar-plantar).
A maioria dos acontecimentos nos cinco estudos de monoterapia com carcinoma de células renais foi CTC Grau 1 ou 2 (observou-se CTC ≥ Grau 3 em <2% dos doentes tratados com o tivozanib) e não se registaram acontecimentos graves.
O tratamento de doentes com HFSR pode incluir terapêuticas tópicas para alívio sintomático com consideração de interrupção temporária e/ou redução da dose de tratamento ou, em casos graves ou persistentes, descontinuação permanente do tratamento.
Prolongamento do intervalo QT:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foi notificado prolongamento do intervalo QT/QTc.
O prolongamento do intervalo QT/QTc pode levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares.
Recomenda-se que o tivozanib seja utilizado com precaução em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou outras doenças cardíacas pré-existentes relevantes e aqueles que recebem outros medicamentos conhecidos por aumentarem o intervalo QT.
Recomenda-se a monitorização basal e periódica de electrocardiogramas e manutenção de electrólitos (por exemplo, cálcio, magnésio, potássio) dentro do intervalo normal.
Perfuração/fístula gastrointestinal:
Recomenda-se que os sintomas de perfuração ou fístula gastrointestinal sejam periodicamente monitorizados durante todo o tratamento com o tivozanib e que o tivozanib seja utilizado com precaução em doentes com risco de perfuração ou fístula GI.
Complicações da cicatrização de feridas:
Por motivos de precaução, a interrupção temporária da terapêutica com o tivozanib é recomendada em doentes submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes.
A decisão de retomar a terapêutica com o tivozanib após a cirurgia deve basear-se no julgamento clínico da cicatrização adequada da ferida.
Hipotiroidismo:
Em estudos clínicos com o tivozanib, foi notificado hipotiroidismo.
Observou-se que o hipotiroidismo ocorre em qualquer momento durante o tratamento com o tivozanib, desenvolvendo-se logo após dois meses do início do tratamento.
Os factores de risco para o hipotiroidismo incluem historial prévio de hipotiroidismo e uso de medicamentos antitiroidianos.
A função da tiróide deve ser monitorizada antes do início e, periodicamente, ao longo do tratamento com o tivozanib.
O hipotiroidismo deve ser tratado de acordo com a prática médica padrão.
Doentes idosos:
Disfonia, diarreia, fadiga, diminuição de peso, diminuição do apetite e hipotiroidismo ocorreram mais habitualmente em doentes ≥65 anos de idade.
Os profissionais de saúde devem estar cientes de que os doentes idosos podem estar em maior risco de reacções adversas.
Cuidados com a Dieta
Tivozanib deve ser tomado com um copo de água e pode ser tomado com ou sem alimentos.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligue para o Centro de intoxicações.
Dois doentes receberam doses excessivas do tivozanib durante os estudos em monoterapia.
Um doente com antecedentes de hipertensão apresentou hipertensão não controlada agravada, fatal após 3 doses de 1340 microgramas de tivozanib num dia (total de 4020 microgramas). Não se registou qualquer reacção adversa no segundo doente que tomou 2 doses de 1340 microgramas de tivozanib num dia (total de 2680 microgramas).
A tensão arterial deve ser bem controlada antes de iniciar o tivozanib e os doentes devem ser monitorizados quanto à hipertensão durante o tratamento.
Nos casos de suspeita de sobredosagem, o tivozanib deve ser descontinuado e o doente monitorizado para a hipertensão e tratado como necessário com a terapia anti-hipertensora padrão.
Não existe tratamento ou antídoto específico para a sobredosagem com o tivozanib.
Dois doentes receberam doses excessivas do tivozanib durante os estudos em monoterapia.
Um doente com antecedentes de hipertensão apresentou hipertensão não controlada agravada, fatal após 3 doses de 1340 microgramas de tivozanib num dia (total de 4020 microgramas). Não se registou qualquer reacção adversa no segundo doente que tomou 2 doses de 1340 microgramas de tivozanib num dia (total de 2680 microgramas).
A tensão arterial deve ser bem controlada antes de iniciar o tivozanib e os doentes devem ser monitorizados quanto à hipertensão durante o tratamento.
Nos casos de suspeita de sobredosagem, o tivozanib deve ser descontinuado e o doente monitorizado para a hipertensão e tratado como necessário com a terapia anti-hipertensora padrão.
Não existe tratamento ou antídoto específico para a sobredosagem com o tivozanib.
Terapêutica Interrompida
No caso de uma dose esquecida, não deve ser tomada uma dose de substituição para compensar uma dose esquecida.
A próxima dose deve ser tomada na próxima altura determinada.
A próxima dose deve ser tomada na próxima altura determinada.
Cuidados no Armazenamento
Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade.
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Tivozanib Hipericão (Erva de S. João; Hypericum perforatum)
Observações: n.d.Interacções: Contraindicações relativas a utilização concomitante: As preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum) estão contra-indicadas. Se um doente já está a tomar hipericão, esta toma deve ser interrompida antes de iniciar o tratamento com o tivozanib. O efeito indutor do hipericão pode persistir pelo menos 2 semanas após a cessação do tratamento com hipericão. - Hipericão (Erva de S. João; Hypericum perforatum)
Tivozanib Indutores do CYP3A4
Observações: n.d.Interacções: Indutores fortes do CYP3A4 Num estudo clínico em voluntários saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 1340 microgramas do tivozanib com um indutor forte do CYP3A4 em estado estacionário (rifampina 600 mg uma vez por dia) diminuiu a semi-vida média do tivozanib de 121 para 54 horas, associada a uma diminuição da AUC0-∞ da dose única de 48% em comparação com AUC0-∞ na ausência de rifampina. A Cmax e a AUC0-24h médias não foram significativamente afectadas (aumento de 8% e diminuição de 6% respectivamente). Os efeitos clínicos de indutores fortes do CYP3A4 na dosagem diária repetida do tivozanib não foram estudados, mas potencialmente o tempo médio para atingir o estado estacionário e a concentração sérica média no estado estacionário do tivozanib pode ser reduzido, devido à redução na semi-vida. Recomenda-se que a administração concomitante do tivozanib com indutores fortes do CYP3A4, se for utilizada, deve ser realizada com precaução. Não se espera que os indutores moderados do CYP3A4 tenham um efeito clinicamente relevante na exposição ao tivozanib. - Indutores do CYP3A4
Tivozanib Rifampicina (rifampina)
Observações: n.d.Interacções: Indutores fortes do CYP3A4 Num estudo clínico em voluntários saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 1340 microgramas do tivozanib com um indutor forte do CYP3A4 em estado estacionário (rifampina 600 mg uma vez por dia) diminuiu a semi-vida média do tivozanib de 121 para 54 horas, associada a uma diminuição da AUC0-∞ da dose única de 48% em comparação com AUC0-∞ na ausência de rifampina. A Cmax e a AUC0-24h médias não foram significativamente afectadas (aumento de 8% e diminuição de 6% respectivamente). Os efeitos clínicos de indutores fortes do CYP3A4 na dosagem diária repetida do tivozanib não foram estudados, mas potencialmente o tempo médio para atingir o estado estacionário e a concentração sérica média no estado estacionário do tivozanib pode ser reduzido, devido à redução na semi-vida. Recomenda-se que a administração concomitante do tivozanib com indutores fortes do CYP3A4, se for utilizada, deve ser realizada com precaução. Não se espera que os indutores moderados do CYP3A4 tenham um efeito clinicamente relevante na exposição ao tivozanib. - Rifampicina (rifampina)
Tivozanib Inibidores do CYP3A4
Observações: n.d.Interacções: Inibidores do CYP3A4 Num estudo clínico em voluntários saudáveis, a administração concomitante do tivozanib com um inibidor potente do CYP3A4, cetoconazol (400 mg uma vez por dia), não teve qualquer influência nas concentrações séricas do tivozanib (Cmax ou AUC); por conseguinte, é improvável que a exposição ao tivozanib seja alterada pelos inibidores do CYP3A4. - Inibidores do CYP3A4
Tivozanib Cetoconazol
Observações: n.d.Interacções: Inibidores do CYP3A4 Num estudo clínico em voluntários saudáveis, a administração concomitante do tivozanib com um inibidor potente do CYP3A4, cetoconazol (400 mg uma vez por dia), não teve qualquer influência nas concentrações séricas do tivozanib (Cmax ou AUC); por conseguinte, é improvável que a exposição ao tivozanib seja alterada pelos inibidores do CYP3A4. - Cetoconazol
Tivozanib Rosuvastatina
Observações: n.d.Interacções: Medicamentos para os quais a absorção intestinal é restringida pela BCRP O tivozanib inibe a proteína transportadora BCRP in vitro, mas a relevância clínica deste achado é desconhecida. É necessária precaução se o tivozanib for administrado concomitantemente com a rosuvastatina. Como alternativa, deve ser considerada uma estatina não sujeita a restrição da absorção intestinal pela BCRP. Os doentes que tomam um substrato BCRP oral com uma interacção de efluxo clinicamente relevante no intestino devem assegurar que uma janela de tempo adequada (por exemplo, 2 horas) é aplicada entre a administração de tivozanib e o substrato BCRP. - Rosuvastatina
Tivozanib Substratos do BCRP (proteína de resistência do cancro da mama)
Observações: n.d.Interacções: Medicamentos para os quais a absorção intestinal é restringida pela BCRP O tivozanib inibe a proteína transportadora BCRP in vitro, mas a relevância clínica deste achado é desconhecida. É necessária precaução se o tivozanib for administrado concomitantemente com a rosuvastatina. Como alternativa, deve ser considerada uma estatina não sujeita a restrição da absorção intestinal pela BCRP. Os doentes que tomam um substrato BCRP oral com uma interacção de efluxo clinicamente relevante no intestino devem assegurar que uma janela de tempo adequada (por exemplo, 2 horas) é aplicada entre a administração de tivozanib e o substrato BCRP. - Substratos do BCRP (proteína de resistência do cancro da mama)
Tivozanib Contraceptivos hormonais
Observações: n.d.Interacções: contraceptivos Desconhece-se atualmente se o tivozanib pode reduzir a eficácia dos Contraceptivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam Contraceptivos hormonais devem adicionar um método de barreira. - Contraceptivos hormonais
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.
As mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar enquanto estiverem a tomar o tivozanib.
As parceiras dos doentes do sexo masculino que tomam o tivozanib também devem evitar a gravidez.
Devem ser utilizados métodos eficazes de contracepção por doentes do sexo masculino e feminino e respetivos parceiros durante a terapêutica, e pelo menos um mês após a conclusão da terapêutica.
Desconhece-se actualmente se o tivozanib pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam contraceptivos hormonais devem adicionar um método de barreira.
O tivozanib não deverá ser utilizado durante a gravidez.
As mulheres não devem amamentar enquanto tomam o tivozanib.
A fertilidade masculina e feminina pode ser afectada pelo tratamento com o tivozanib.
Os doentes devem ser aconselhados a terem cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas se tiverem astenia, fadiga e/ou tonturas durante o tratamento com o tivozanib.
As mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar enquanto estiverem a tomar o tivozanib.
As parceiras dos doentes do sexo masculino que tomam o tivozanib também devem evitar a gravidez.
Devem ser utilizados métodos eficazes de contracepção por doentes do sexo masculino e feminino e respetivos parceiros durante a terapêutica, e pelo menos um mês após a conclusão da terapêutica.
Desconhece-se actualmente se o tivozanib pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam contraceptivos hormonais devem adicionar um método de barreira.
O tivozanib não deverá ser utilizado durante a gravidez.
As mulheres não devem amamentar enquanto tomam o tivozanib.
A fertilidade masculina e feminina pode ser afectada pelo tratamento com o tivozanib.
Os doentes devem ser aconselhados a terem cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas se tiverem astenia, fadiga e/ou tonturas durante o tratamento com o tivozanib.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 30 de Janeiro de 2025
