Fludarabina

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Insuficiência Renal DCI com Advertência na Condução
O que é
Fludarabina é um medicamento anticanceroso.

Fludarabina é usado no tratamento da leucemia linfocítica crónica das células B (LLC-B) em doentes com produção suficiente de células sanguíneas saudáveis.

Trata-se de um cancro das células brancas do sangue (chamadas linfócitos).

Todas as células do corpo produzem células semelhantes a si próprias por divisão.
Para que isto aconteça, o material genético das células (ADN) tem que ser copiado e reproduzido.

Fludarabina actua impedindo a produção de novo ADN.
Desta forma, quando Fludarabina é captado pelas células cancerosas, impede o crescimento de novas células cancerosas.

Nos cancros das células brancas do sangue (como a leucemia linfocítica crónica) são produzidos linfócitos anormais a mais e os nódulos linfáticos começam a crescer em várias regiões do corpo.

Estes linfócitos anormais ou não actuam adequadamente ou são demasiado jovens (imaturos) para cumprir as funções normais das células brancas do sangue de combate à doença.

Se existirem muitos destes linfócitos anormais, eles afastam as células saudáveis do sangue na medula óssea, onde a maioria das células do sangue novas é formada.

Sem células do sangue saudáveis em quantidade suficiente, podem aparecer infecções, anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos), ferimentos, perdas de sangue em excesso ou até mesmo falha no funcionamento dos órgãos.
Usos comuns
Fludarabina é usada no tratamento da leucemia linfocítica crónica das células B (LLC-B) em doentes com produção suficiente de células sanguíneas saudáveis.
Trata-se de um cancro das células brancas do sangue (chamadas linfócitos).
Tipo
Molécula pequena.
História
Fludarabina foi produzido por John Montgomery e Kathleen Hewson do Instituto de Pesquisa do Sul, em 1968.
A fludarabina foi aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1991.
Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.
Indicações
Tratamento de leucemia linfocítica crónica das células B (LLC) em doentes com suficientes reservas de medula óssea.

O tratamento de primeira linha com Fludarabina só deverá ser iniciado em doentes com doença avançada, estádio Rai III/IV (estádio Binet C), ou estádio Rai I/II (estádio Binet A/B), quando o doente tem sintomas relacionados com a doença ou evidência de doença progressiva.
Classificação CFT

16.01.03 : Antimetabólitos

Mecanismo De Acção
Fosfato de fludarabina é um nucleótido fluoretado, solúvel em água, análogo do agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação pela adenosina desaminase.

O fosfato de fludarabina é rapidamente desfosforilado para 2F-ara-A, o qual é incorporado pelas células e seguidamente fosforilado intracelularmente pela desoxicitidina-quinase, dando origem ao metabólito activo trifosfatado, 2F-ara-ATP.

Este metabólito mostrou inibir a reductase ribonucleotídica, a polimerase do ADN α/δ e ε, a primase do ADN e a ligase do ADN, inibindo assim a síntese do ADN.

Além disso, ocorre uma inibição parcial da polimerase II do ARN e, consequentemente, a redução da síntese proteica.

Embora alguns aspectos do mecanismo de acção do 2F-ara-ATP ainda estejam por clarificar, assume-se que os efeitos sobre o ADN, o ARN e a síntese proteica contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese do ADN o factor dominante.

Adicionalmente, os estudos in vitro mostraram que a exposição de linfócitos LLC ao 2F-ara-A provoca uma extensa fragmentação do ADN e a morte celular característica da apoptose.

Um ensaio de fase III em doentes com leucemia linfocítica crónica das células B sem tratamento prévio, que comparou o tratamento com fosfato de fludarabina vs.

clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas) em, respectivamente, 195 e 199 doentes, teve os seguintes resultados: taxas de resposta global e taxas de resposta completa mais elevadas e estatisticamente significativas, após tratamento de primeira linha com fosfato de fludarabina comparativamente com clorambucil (61,1% vs. 37,6% e 14,9% vs. 3,4%, respectivamente); duração de resposta e tempo para progressão da doença mais longos (19 vs. 12,2 meses e 17 vs. 13,2 meses, respectivamente) para os doentes do grupo fosfato de fludarabina, diferença essa estatisticamente significativa.

A sobrevivência mediana nos dois grupos de doentes foi de 56,1 meses para o fosfato de fludarabina e 55,1 meses para o clorambucil, tendo sido observada uma diferença igualmente não significativa relativamente ao desempenho dos doentes.

A percentagem de doentes que apresentaram toxicidade foi comparável entre os doentes do grupo fosfato de fludarabina (89,7%) e os doentes do grupo clorambucil (89,9%).

Embora a diferença entre os dois grupos de tratamento na incidência total de toxicidade hematológica não tenha sido significativa, verificou-se uma percentagem significativamente maior de doentes do grupo fosfato de fludarabina com toxicidade dos glóbulos brancos (p=0,0054) e dos linfócitos (p=0,0240), quando comparado com o grupo clorambucil.

A percentagem de doentes que sentiram náuseas, vómitos e diarreia foi significativamente mais baixa nos doentes tratados com fosfato de fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 e p=0,0489, respectivamente) do que nos doentes tratados com clorambucil.

A toxicidade hepática foi também significativamente mais baixa (p=0,0487) nos doentes do grupo fosfato de fludarabina do que nos doentes do grupo clorambucil.

Os doentes que inicialmente respondem ao tratamento com fosfato de fludarabina têm hipótese de responder novamente ao fosfato de fludarabina em monoterapia.

Um ensaio randomizado com fosfato de fludarabina vs. ciclofosfamida, adriamicina e prednisona (CAP) realizado em 208 doentes com LLC estádio Binet B ou C revelou os seguintes resultados no subgrupo de 103 doentes previamente tratados: a taxa de resposta global e a taxa de resposta completa foram superiores com fosfato de fludarabina em comparação com CAP (45% vs. 26% e 13% vs. 6%, respectivamente); a duração de resposta e sobrevivência global foram semelhantes com fosfato de fludarabina e CAP.

Durante o período de tratamento estipulado de 6 meses, o número de mortes foi de 9 (fosfato de fludarabina) vs. 4 (CAP).

Análises post-hoc, utilizando apenas dados de até 6 meses após o início do tratamento, revelaram uma diferença entre as curvas de sobrevivência do fosfato de fludarabina e CAP a favor de CAP no subgrupo dos doentes no estádio Binet C pré-tratados.
Posologia Orientativa
Adultos
A dose recomendada é de 25 mg de fosfato de fludarabina/m2 de superfície corporal, administrada por via intravenosa durante 5 dias consecutivos, cada 28 dias.
Administração
Fludarabina deverá ser administrado sob vigilância de um médico qualificado com experiência em terapêutica antineoplásica.

É fortemente recomendado que a administração de Fludarabina deve ser apenas administrado por via intravenosa.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade à Fludarabina.
Disfunção renal que apresentem uma depuração de creatinina < 30 ml/min.
Doentes com anemia hemolítica descompensada.
Durante a gravidez e aleitamento.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
A frequência dos eventos adversos reportados e aquelas reacções que estão mais claramente relacionadas com o fármaco baseiam-se nos dados dos ensaios clínicos, independentemente da relação causal com o fosfato de fludarabina.

Os eventos raros foram identificados principalmente através da experiência pós-comercialização.

Foram reportadas mortes em consequência de eventos adversos graves.

Os efeitos adversos mais comuns incluem mielossupressão (neutropenia, trompocitopénia e anemia), infecção incluindo pneumonia, febre, náusea, vómitos e diarreia.

Outros efeitos frequentemente relatados incluem fadiga, fraqueza, estomatite, mal-estar, anorexia, edema, arrepios, neuropatia periférica, distúrbios visuais e rash cutâneo.

Infecções oportunistas graves ocorreram em doentes tratados com fosfato de fludarabina.

Foram relatados casos fatais como consequência de efeitos adversos graves.

Cardiopatias
Raras: Insuficiência cardíaca e arritmia.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Na maioria dos doentes tratados com fosfato de fludarabina, observaram-se efeitos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia e anemia).

A mielossupressão pode ser grave e cumulativa.

O efeito prolongado do medicamento na diminuição do número de linfócitos T poderá conduzir um risco aumentado de infecções oportunistas, incluindo as devidas a reactivação viral latente, por exemplo, Herpes zoster, vírus Epstein-Barr (VEB) ou leucoencefalopatia multifocal progressiva.

Observou-se evolução da infecção/reactivação do VEB em doentes imunocomprometidos, conduzindo a alterações linfoproliferativas associadas ao VEB.

Pouco frequentes: Fenómenos auto-imunes clinicamente significativos.

Raras: Foi descrita a ocorrência de síndrome mielodisplásico (SMD) em doentes em tratamento com fosfato de fludarabina.

A maioria desses doentes tinha recebido tratamento anterior, concomitante ou subsequente.

Com agentes alquilantes ou radiação.

A monoterapia com fosfato de fludarabina não foi associada a um risco aumentado de SMD.

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Neuropatia periférica.
Pouco frequentes: Confusão.
Raras: Coma, agitação e convulsões.

Afecções oculares
Frequentes: Perturbações visuais
Raras: Neurite óptica, neuropatia óptica e cegueira.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: Pneunomia.
Pouco frequentes: reacções de hipersensibilidade pulmonar (infiltrados pulmonares/pneumonite/fibrose) associadas a dispneia e tosse.

Doenças gastrointestinais
Frequentes: Perturbações gastrointestinais, tais como náuseas e vómitos, diarreia, estomatite e anorexia.
Pouco frequentes: Hemorragia gastrointestinal, principalmente associada a trombocitopenia.

Doenças renais e urinárias
Raras: Cistite hemorrágica.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes: Erupções cutâneas.
Raras: Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: Edema.
Pouco frequentes: Síndrome de lise tumoral.
Esta complicação pode incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidose metabólica, hipercaliemia, hematúria, cristalúria de uratos e insuficiência renal.
Os primeiros sinais desta síndrome podem incluir lombalgias e hematúria.
Alterações nos níveis de enzimas hepáticas e pancreáticas.

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: infecção, febre, fadiga, fraqueza, mal-estar e arrepios.
Advertências
Insuf. Renal
Insuf. Renal
Insuf. Renal:Reduzir dose; evitar para Cl cr < 30 ml/minuto.
Gravidez
Gravidez
Gravidez:Fludarabina está contra-indicado durante a gravidez.
Aleitamento
Aleitamento
Aleitamento:Deve descontinuar-se a amamentação durante o período de tratamento com Fludarabina.
Condução
Condução
Condução:Fludarabina pode influenciar a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas, visto ter sido observada a ocorrência de fadiga, fraqueza, agitação, convulsões e perturbações visuais.
Precauções Gerais
Nos ensaios efectuados com doses escalonadas em doentes com leucemia aguda, o fosfato de fludarabina apresentou, quando utilizado em doses elevadas, efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e morte.

Esta toxicidade grave no sistema nervoso central ocorreu em 36% dos doentes tratados com doses aproximadamente 4 vezes superiores (96 mg/m2/dia durante 5-7 dias) à dose recomendada para o tratamento da LLC.

A toxicidade grave a nível do sistema nervoso central foi observada raramente (coma, convulsões e agitação) ou de forma pouco frequente (confusão) em doentes tratados com doses que se encontravam dentro da escala da dose recomendada para o tratamento da LLC.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a efeitos secundários de índole neurológica.

Desconhece-se o efeito da administração repetida de fosfato de fludarabina sobre o sistema nervoso central.

No entanto, em alguns estudos por períodos relativamente longos de tratamento (administração de até 26 cursos de terapêutica), os doentes toleraram a dose recomendada.

Nos doentes com um estado de saúde debilitado, Fludarabina deve ser administrado com precaução e após cuidadosa avaliação do benefício-risco.

Isto aplica-se principalmente nos doentes com grave deterioração da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com história de infecção oportunista.

Foram referidos casos de supressão grave da medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, em doentes tratados com fosfato de fludarabina.

Num ensaio de fase I, efectuado em doentes com tumor sólido, o tempo mediano da contagem nadir foi de 13 dias (escala 3-25 dias) para os granulócitos, e de 16 dias (escala 2-32 dias) para as plaquetas.

Muitos doentes apresentavam alterações hematológicas no início do tratamento, quer em resultado da doença, quer como consequência da terapêutica mielossupressora antecedente.

Poderá ocorrer mielossupressão cumulativa.

A mielossupressão induzida pela quimioterapia é, muitas vezes, reversível, e a administração de fosfato de fludarabina requer um cuidadoso controlo hematológico.

Fludarabina é um potente agente antineoplásico com efeitos secundários tóxicos potencialmente significantes.

Os doentes sujeitos a tratamento devem ser observados cuidadosamente em relação a sinais de toxicidade hematológica e não hematológica.

Recomenda-se a verificação dos parâmetros hematológicos a fim de se detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia.

À semelhança do que acontece com outros citotóxicos, caso se considere a recolha de células precursoras hematopoiéticas, a utilização de fosfato de fludarabina deverá ser efectuada com precaução.

Após a transfusão de sangue não irradiado em doentes tratados com fosfato de fludarabina, observou-se a ocorrência de reacção do enxerto contra o hospedeiro - graft versus host disease (GVHD) – (reacção dos linfócitos imunocompetentes transfundidos contra o hospedeiro) associada à transfusão.

Foram comunicadas com grande frequência situações fatais em consequência desta doença.

Por isso, os doentes que requerem transfusões sanguíneas durante ou após o tratamento com Fludarabina devem receber apenas sangue irradiado.

Foi referido em alguns doentes a ocorrência de agravamento ou recrudescimento de lesões neoplásicas da pele pré-existentes durante ou depois do tratamento com fosfato de fludarabina.

Foram relatados casos de síndrome de lise tumoral associado ao tratamento com fosfato de fludarabina nos doentes com LLC e que apresentavam grande massa tumoral.

Uma vez que fosfato de fludarabina pode induzir uma resposta logo na primeira semana de tratamento, devem ser tomadas precauções nos doentes com risco de desenvolverem esta complicação.

Independentemente de história prévia de processos auto-imunes ou do resultado do teste de Coombs, tem sido reportada a ocorrência de fenómenos auto-imunes com perigo de vida e, por vezes, fatais (p.ex.: anemia hemolítica auto-imune, trombocitopenia auto-imune, púrpura trombocitopénica, pênfigo, síndrome de Evans), durante ou depois do tratamento com fosfato de fludarabina.

A maioria dos doentes com anemia hemolítica desenvolveu recorrência do processo hemolítico após reintrodução do fosfato de fludarabina.

Os doentes tratados com Fludarabina devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à possibilidade de ocorrência de hemólise.

Os doentes submetidos ao tratamento com Fludarabina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de anemia hemolítica auto-imune (diminuição da hemoglobina hemólise e teste de Coombs positivo).

No caso de hemólise, recomenda-se a descontinuação do tratamento com Fludarabina.

A transfusão de sangue (irradiado, ver acima) e a utilização de preparações adrenocorticóides são as medidas mais comuns para o tratamento da anemia hemolítica auto-imune.

Uma vez que existem dados limitados quanto à administração de fosfato de fludarabina em pessoas idosas (> 75 anos), a administração de Fludarabina nestes doentes deve ser efectuada com precaução.

Não existem dados disponíveis em relação à utilização de fosfato de fludarabina em crianças.

Assim, não se recomenda o tratamento com Fludarabina em crianças.

Mulheres em idade fértil, ou homens, devem usar métodos contraceptivos durante e até 6 meses após o final do tratamento.

Durante e depois do tratamento com Fludarabina devem evitar-se imunizações com vacinas vivas.

No caso dos indivíduos que não responderam ao tratamento inicial com fosfato de fludarabina, deve evitar-se a mudança do tratamento para o clorambucil, uma vez que a maioria dos doentes resistentes ao fosfato de fludarabina também tem evidenciado resistência ao clorambucil.
Cuidados com a Dieta
Não interfere com alimentos e bebidas.
Terapêutica Interrompida
O médico irá definir as alturas em que deverá receber este medicamento.
Se pensa que falhou uma dose, contacte o médico assim que possível.
Cuidados no Armazenamento
Conservar a temperatura inferior a 25ºC.
Este medicamento é armazenado em meio hospitalar.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Não recomendado/Evitar

Fludarabina Pentostatina

Observações: n.d.
Interacções: Numa investigação clínica, com administração de fosfato de fludarabina em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento da leucemia linfocitária crónica refractária (LLC), verificou-se uma inaceitável incidência elevada de toxicidade pulmonar fatal. Devido a este facto, não é recomendável a administração de Fludarabina juntamente com pentostatina. - Pentostatina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Fludarabina Dipiridamol

Observações: n.d.
Interacções: A eficácia terapêutica de fludarabina pode ser reduzida pelo dipiridamol e outros inibidores da captação da adenosina. - Dipiridamol
Sem efeito descrito

Fludarabina Citarabina

Observações: n.d.
Interacções: Na utilização de fludarabina em terapêutica combinada com citarabina, em ensaios clínicos e experiências in vitro, verificou-se que o pico de concentração intracelular, assim como a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito activo da citarabina) apresentavam um incremento em células leucémicas. As concentrações plasmáticas de Ara-C e a taxa de eliminação de Ara-CTP não foram afetadas. - Citarabina
Sem efeito descrito

Rituximab Fludarabina

Observações: Atualmente, os dados disponíveis sobre as eventuais interações medicamentosas com Rituximab são limitados.
Interacções: Nos doentes com LLC, a administração concomitante de Rituximab pareceu não ter efeito sobre a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Em adição, não houve efeito aparente da fludarabina e da ciclofosfamida na farmacocinética de Rituximab. - Fludarabina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ibritumomab tiuxetano Fludarabina

Observações: Não são conhecidas quaisquer interações com outros medicamentos. Não foram realizados estudos de interacção.
Interacções: Num ensaio clínico em que Ibritumomab tiuxetano foi administrado como consolidação após uma anterior quimioterapia de primeira linha, foi observada uma maior frequência de neutropenia e trombocitopenia grave e prolongada em doentes aos quais Ibritumomab tiuxetano tinha sido administrado num prazo 7 de 4 meses após uma quimioterapia combinada de fludarabina com mitoxantrona e/ou ciclofosfamida, comparativamente a doentes aos quais tinha sido administrado outro tipo de quimioterapia. Por isso, o risco de toxicidade hematológica pode aumentar quando Ibritumomab tiuxetano é administrado pouco depois (<4 meses) de regimes contendo fludarabina. - Fludarabina
Potencialmente Grave

Tiotepa Fludarabina

Observações: n.d.
Interacções: A utilização concomitante de tiotepa e outros agentes mielossupressores ou mielotóxicos (ou seja, ciclofosfamida, melfalano, bussulfano, fludarabina, treossulfano) pode potenciar o risco de reacções adversas hematológicas devido aos perfis de toxicidade sobrepostos destes medicamentos. - Fludarabina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Fludarabina Inibidores da adenosina

Observações: n.d.
Interacções: A eficácia terapêutica de fludarabina pode ser reduzida pelo dipiridamol e outros inibidores da captação da adenosina. - Inibidores da adenosina
Não recomendado/Evitar

Cladribina Fludarabina

Observações: n.d.
Interacções: Devido à semelhança do metabolismo intracelular, pode ocorrer resistência cruzada com outros análogos de nucleósidos, tais como a fludarabina ou a 2’-desoxicoformicina. Por este motivo, não se recomenda a administração simultânea de análogos de nucleósidos com cladribina. - Fludarabina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clorambucilo Fludarabina

Observações: n.d.
Interacções: Os análogos nucleósidos da purina (fludarabina, pentostatina e cladribina) aumentaram a citotoxicidade do clorambucilo in vitro; no entanto, desconhece-se o significado clínico deste achado. - Fludarabina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Pentostatina Fludarabina

Observações: n.d.
Interacções: Fludarabina: Não se recomenda o uso combinado de Pentostatina e fosfato de fludarabina por ter sido associado a um risco acrescido de toxicidade pulmonar fatal. - Fludarabina
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interacções da Fludarabina
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.

Fludarabina está contra-indicado durante a gravidez.

Deve descontinuar-se a amamentação durante o período de tratamento com Fludarabina.

Fludarabina pode influenciar a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas, visto ter sido observada a ocorrência de fadiga, fraqueza, agitação, convulsões e perturbações visuais.

Se a solução de Fludarabina entrar em contacto com a sua pele ou com a mucosa do nariz ou da boca, lave a zona abundantemente com água e sabão.

Se a solução entrar em contacto com os seus olhos, lave-os abundantemente com água.

Evite inalar os vapores provenientes da solução.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Novembro de 2021