Zafirlucaste

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Insuficiência Hepática DCI com Advertência na Insuficiência Renal DCI com Advertência na Condução DCI/Medicamento Sujeito a Receita Médica (a ausência deste simbolo pressupõe Medicamento Não Sujeito a Receita Médica)
O que é
Zafirlukast é um antagonista do receptor de leucotrienos por via oral (LTRA) para o tratamento de manutenção de asma, muitas vezes usado em conjugação com um esteroide inalado e / ou broncodilatador de longa duração.

Está disponível em comprimido e é geralmente administrado em duas doses por dia.

Outro antagonista dos receptores dos leucotrienos é montelucaste (Singulair), que é geralmente tomado apenas uma vez por dia.

O Zafirlukast bloqueia a ação dos leucotrienos cisteínil sobre os receptores CysLT1, reduzindo assim a constrição das vias aéreas, o acúmulo de muco nos pulmões e inflamação das vias respiratórias.
Usos comuns
Para a profilaxia e tratamento da asma crónica.
Tipo
Molécula pequena
História
O zafirlucaste é comercializado pela Astra Zeneca com os nomes de marca Accolate, Accoleit e Vanticon.

Foi a primeira LTRA a ser comercializado nos EUA e agora está aprovado em mais de 60 países, incluindo o Reino Unido, Japão, Taiwan, Itália, Espanha, Canadá, Brasil, China e Turquia.
Indicações
Está indicado na profilaxia e no tratamento crónico da asma.

Deve ser tomado continuamente.
Classificação CFT
05.01.03.02     Antagonistas dos leucotrienos
Mecanismo De Ação
A produção de leucotrienos (LT) e a ocupação de receptores tem sido associada com a fisiopatologia da asma.

Os efeitos incluem a constrição do músculo liso, edema das vias respiratórias e alteração da actividade celular associada ao processo inflamatório, incluindo o afluxo de eosinófilos para o pulmão.

Estes efeitos contribuem e correlacionam-se com os sinais e sintomas da asma.

Zafirlucaste actua como um agente anti-inflamatório, reduzindo o efeito destes mediadores pro-inflamatórios.


Zafirlucaste é um potente, selectivo e competitivo antagonista oral dos receptores dos leucotrienos peptídicos LTC4, LTD4 e LTE4, componentes da substância reactiva lenta da anafilaxia.

Estudos in vitro mostram que Zafirlucaste antagoniza a actividade contráctil dos três leucotrienos peptídicos (leucotrieno C4, D4 e E4) nos humanos e também a nível do músculo liso das vias respiratórias.

Os estudos em animais mostraram que Zafirlucaste é eficaz na prevenção do aumento da permeabilidade vascular induzida por leucotrienos peptídicos, o que provoca o aparecimento de edema nas vias respiratórias, e inibe o afluxo de eosinófilos às vias respiratórias induzido por leucotrienos.


A especificidade de Zafirlucaste foi demonstrada em estudos clínicos pela sua acção nos receptores dos leucotrienos e não sobre as prostaglandinas, tromboxano, receptores histamínicos e colinérgicos.


Zafirlucaste mostrou ter propriedades anti-inflamatórias em ensaios clínicos.

O tratamento com Zafirlucaste durante 5 dias reduziu os componentes celulares e não celulares da inflamação induzida por estimulação antigénica nas vias respiratórias.

Num estudo controlado com placebo no qual à bronco-estimulação segmentar por alergenos se seguiu, após 48 horas, uma lavagem bronco-alveolar, o Zafirlucaste reduziu o aumento de basófilos, linfócitos e histamina, e reduziu a produção estimulada de superóxido pelos macrófagos alveolares.


Zafirlucaste atenuou o aumento da hiper-reactividade brônquica que se segue à estimulação por alergenos inalados e a broncoconstrição induzida pelo factor de activação plaquetária.


Adicionalmente, a sensibilidade à metacolina diminuiu com o tratamento a longo prazo com 20 mg de Zafirlucaste, duas vezes por dia.

Adicionalmente, em ensaios clínicos em que se avaliou a terapêutica crónica com Zafirlucaste, a função pulmonar, avaliada quando os níveis plasmáticos estavam no vale, mostrou melhorias em relação aos valores basais que foram consistentes com a diminuição sustentada da obstrução devida aos componentes inflamatórios.


Zafirlucaste evidência uma inibição, dose dependente, da broncoconstrição induzida pelo leucotrieno D4 inalado.

Os doentes asmáticos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à actividade bronco-constritora do leucotrieno D4 inalado.

Uma única dose oral de Zafirlucaste pode permitir a um doente asmático inalar 100 vezes mais leucotrieno D4, conferindo uma protecção significativa entre 12 a 24 horas.


Zafirlucaste inibe a broncoconstrição provocada por vários estímulos, tais como, dióxido de enxofre, exercício e ar frio.

Zafirlucaste atenua a reacção inflamatória precoce e tardia provocada por vários antigénios, tais como, relva, eflúvio do pelo de gato, erva-de-santiago e antigénios misturados.

Em alguns doentes, Zafirlucaste previne completamente o início de crises de asma induzida pelo exercício e alergenos.


Em doentes asmáticos não controlados adequadamente com beta-agonistas (administrados consoante a necessidade), Zafirlucaste é indicado como terapêutica de manutenção de primeira linha.

Em doentes sintomáticos, Zafirlucaste melhora a sintomatologia (reduzindo sintomas asmáticos diurnos e nocturnos), melhora a função pulmonar, reduz as necessidades de medicação concomitante com beta-agonistas e reduz a incidência de exacerbações.

Foram observados benefícios semelhantes em doentes com asma mais grave medicados com doses elevadas de esteróides inalados.


Em ensaios clínicos, observou-se um efeito significativo de primeira-dose sobre o valor basal do tónus broncomotor, nas duas horas seguinte à administração da dose, quando ainda não se tinham atingido concentrações plasmáticas máximas.

As melhorias iniciais dos sintomas asmáticos ocorreram na primeira semana e frequentemente, nos primeiros dias de tratamento com Zafirlucaste.


Zafirlucaste é administrado duas vezes por dia, por via oral, e pode, assim, ter uma importância particular em doentes com dificuldades de aderência à terapêutica inalatória de manutenção.
Posologia Orientativa
Adultos e crianças com idade igual ou superior a 12 anos:
A terapêutica deve ser iniciada com 20 mg, duas vezes por dia.

A dose de manutenção usual é de 20 mg, duas vezes por dia.

O aumento da dose, titulado até um máximo de 40 mg duas vezes por dia, pode proporcionar um benefício adicional.

Esta dose não deve ser excedida, pois doses mais elevadas podem estar associadas com hepatotoxicidade.
Administração
Tome Zafirlucaste todos os dias conforme prescrito pelo seu médico.

Habitualmente, é um comprimido no início da manhã e um comprimido à noite.


Tente tomar o seu medicamento sempre à mesma hora do dia.


Engula o comprimido inteiro com água.


Não tome os seus comprimidos com alimentos.
Contraindicações
Zafirlucaste não deve ser administrado a doentes que tenham anteriormente registado hipersensibilidade ao medicamento.


Zafirlucaste não foi avaliado no tratamento da asma lábil ou instável.


Não se recomenda a utilização de Zafirlucaste em doentes com compromisso hepático, incluindo cirrose.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Infecções e infestações:
Muito frequentes: Infecção

Doenças do sangue e do sistema linfático:
Muito raros: Agranulocitose1,2.


Doenças do sistema imunitário:
Pouco frequentes: Reacção de hipersensibilidade1
Raros: Angioedema1.


Perturbações do foro psiquiátrico:
Pouco frequentes: Insónia1

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: Cefaleias.


Vasculopatias:
Raros: Distúrbios hemorrágicos1

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: náuseas, vómitos, diarreia e dor
abdominal

Afecções hepatobiliares:
Frequentes: Níveis de transaminases séricas elevados.

Pouco frequentes: Hiperbilirubinemia.

Raros: Hepatite.

Muito raros: Hepatite fulminante2,
Insuficiência hepática2.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Frequentes: Erupção cutânea 1

Pouco frequentes: Urticária1, prurido1.

Raros: Bolhas na pele1

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Frequentes: Mialgia.

Pouco frequentes: Artralgia.


Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Pouco frequentes: Edema1, Mal-estar geral1.


Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações:
Raros: Contusão 1.



1 Estes eventos resolvem-se normalmente após suspensão da terapêutica.


2 A frequência tem como base dados de pós comercialização.



Efeitos hepáticos: Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos das transaminases em ensaios clínicos com Zafirlucaste.

Os valores normalizaram com a continuação do tratamento ou após a suspensão do mesmo.

Raramente, o perfil das transaminases foi consistente com hepatite induzida farmacologicamente, a qual foi resolvida após suspensão da terapêutica com Zafirlucaste.



Hiperbilirrubinemia sem elevação dos testes da função hepática também tem sido associada à utilização de Zafirlucaste.



Durante a experiência pós comercialização foram reportados casos raros de hepatite sintomática, com e sem hiperbilirrubinemia, associados à utilização de Zafirlucaste.

Estes casos foram geralmente resolvidos após cessação da terapêutica com Zafirlucaste.

A maioria predominante dos casos foi reportada em mulheres.

Muito raramente, foram reportados casos de hepatite fulminante e insuficiência hepática, por vezes com um desfecho fatal.



Infecção: Em ensaios clínicos controlados com placebo, observou-se um aumento da incidência de infecções em doentes idosos tratados com Zafirlucaste.

Estas infecções foram geralmente ligeiras, afectando predominantemente as vias respiratórias, sem que houvesse necessidade de suspender a terapêutica com Zafirlucaste.
Advertências
Gravidez
Gravidez:Não constitui opção de escolha, mas não parece ser teratogénico na gravidez; o produtor recomenda que se use apenas se o benefício potencial for superior aos riscos. Risco fetal desconhecido, por falta de estudos alargados.
Aleitamento
Aleitamento:Evitar; presente no leite.
Insuf. Hepática
Insuf. Hepática:Evitar.
Insuf. Renal
Insuf. Renal:Usar com precaução na IR moderada a grave.
Conducao
Conducao:Pode alterar a capacidade de condução.
Precauções Gerais
Este medicamento deve ser administrado regularmente para se atingirem os benefícios pretendidos, mesmo durante os períodos assintomáticos.

A terapêutica com Zafirlucaste deve ser normalmente continuada durante as exacerbações agudas da asma.


Tal como com os esteróides inalatórios e cromonas (cromoglicato de sódio, nedocromil sódico), Zafirlucaste não está indicado no uso da reversão do broncospasmo numa exacerbação de asma.


Este medicamento não deve substituir bruscamente os corticosteróides inalados.


Raramente, doentes com asma em medicação com anti-leucotrienos, incluindo Zafirlucaste, podem apresentar eosinofilia sistémica, pneumonia eosinofílica, ou sinais clínicos de vasculite sistémica, consistente com síndroma de Churg-Strauss.

As manifestações clínicas podem envolver vários sistemas de órgãos, incluindo exantema vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas ou neuropatia.

Estes casos têm sido geralmente, mas nem sempre, associados a reduções e ou descontinuações da terapêutica com corticosteróides.

A possibilidade dos antagonistas dos receptores dos leucotrienos, incluindo Zafirlucaste, possam estar associados ao aparecimento do síndrome de Churg-Strauss não pode ser, excluída, nem estabelecida.


Durante o tratamento com este medicamento pode ocorrer aumento dos níveis das transaminases séricas.

Estes aumentos são geralmente assintomáticos e transitórios mas podem representar uma evidência precoce de hepatotoxicidade, e muito raramente foram associados a alterações hepatocelulares mais graves, hepatite fulminante e insuficiência hepática, tendo alguns casos sido fatais.

Foram notificados casos extremamente raros de hepatite fulminante e insuficiência hepática em doentes, sem que sinais ou sintomas clínicos prévios sugestivos de disfunção hepática tivessem sido reportados.


As transaminases séricas devem ser monitorizadas antes do tratamento com Zafirlucaste e periodicamente durante este.

A avaliação das transaminases séricas periodicamente ainda não demonstrou prevenir lesões graves mas, em geral, julga-se que uma detecção precoce de lesões hepática induzidas por medicamentos junto com a suspensão do medicamento suspeito pode aumentar a probabilidade de recuperação.

Zafirlucaste deve ser descontinuado se ocorrerem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de disfunção hepática (por ex.

anorexia, náuseas, vómitos, dor no quadrante superior direito do abdómen, fadiga, letargia, sintomas gripais, hepatomegália, prurido e icterícia).

As transaminases séricas, em particular a ALT, devem ser quantificadas imediatamente e o doente tratado em conformidade.

Doentes em que Zafirlucaste seja retirado devido a hepatotoxicidade, sem uma outra causa atribuível, não devem ser re-expostos a Zafirlucaste.


Não é recomendado em doentes com compromisso hepático, incluindo cirrose hepática.
Cuidados com a Dieta
Uma vez que os alimentos podem reduzir a biodisponibilidade do Zafirlucaste, não
deve ser tomado durante as refeições.
Terapêutica Interrompida
Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar.

No entanto, se estiver quase na altura de tomar a dose seguinte, ignore a dose esquecida e aguarde até à próxima dose.


Não tome uma dose a dobrar (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Cuidados no Armazenamento
Manter fora do alcance e da vista das crianças.


Não conservar acima de 30ºC.


Manter os comprimidos na embalagem de origem.
Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
 Multiplos efeitos Terapêuticos/Tóxicos

Teofilina + Zafirlucaste

Observações: N.D.
Interações: A depuração da teofilina poderá ser retardada e/ou a sua concentração plasmática poderá ser aumentada – com risco acrescido de sobredosagem e efeitos adversos – em casos de administração simultânea das substâncias seguintes: - Contracetivos orais, - Antibióticos macrólidos (especialmente eritromicina e troleandomicina), - Quinolonas (inibidores da girase, especialmente ciprofloxacina, enoxacina e pefloxacina - Imipenem, especialmente efeitos secundários do SNC, tal como convulsões. - Isoniazida, - Tiabendazol, - Bloqueadores dos canais de cálcio (ex. verapamil ou diltiazem), - Propranolol, - Metilxantina, - Propafenona, - Ticlopidina, - Cimetidina, ranitidina, - Alopurinol, febuxostate, - Fluvoxamina, - Alfa-interferão e peginterferão alfa-2, - Zafirlucaste, - Vacinas da gripe, - Etintidina, - Idrocilamida e - Zileuton Nestes casos poderá ser necessária uma redução da dose. Quando a teofilina é administrada simultaneamente com a ciprofloxacina e com a enoxacina, a dose de teofilina deve ser reduzida para no máximo 60% e 30% da dose recomendada, respetivamente. Outras quinolonas (ex: peploxacina ou ácido pipemidico) podem também potenciar a ação de medicamentos contendo teofilina. Consequentemente, recomenda-se fortemente o controlo frequente das concentrações de teofilina durante a terapêutica concomitante com quinolonas.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Cloropromazina + Zafirlucaste

Observações: N.D.
Interações: A administração de cloropromazina com inibidores do CYP1A2, nomeadamente inibidores potentes (como por exemplo a ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina, clinafloxacina, idrocilamida, oltipraz, ácido pipemídico, rofecoxib, etintidina, zafirlucaste) ou inibidores moderados (como por exemplo metoxsaleno, mexiletina, contracetivos orais, fenilpropanolamina, tiabendazol, vemurafenib, zileuton) aumentam as concentrações plasmáticas da cloropromazina. Por esse motivo, os doentes podem ter reações adversas dose-dependentes.

Zafirlucaste + Esteróides

Observações: N.D.
Interações: Zafirlucaste pode ser administrado com outras terapêuticas habitualmente utilizadas no tratamento da asma e alergias. Esteróides inalados, terapêutica broncodilatadora inalada e oral, antibióticos e anti-histamínicos são exemplos de fármacos que foram co-administrados com Zafirlucaste sem se registarem interações indesejáveis.

Zafirlucaste + Antibióticos orais

Observações: N.D.
Interações: Zafirlucaste pode ser administrado com outras terapêuticas habitualmente utilizadas no tratamento da asma e alergias. Esteróides inalados, terapêutica broncodilatadora inalada e oral, antibióticos e anti-histamínicos são exemplos de fármacos que foram co-administrados com Zafirlucaste sem se registarem interações indesejáveis.

Zafirlucaste + Antihistamínicos

Observações: N.D.
Interações: Zafirlucaste pode ser administrado com outras terapêuticas habitualmente utilizadas no tratamento da asma e alergias. Esteróides inalados, terapêutica broncodilatadora inalada e oral, antibióticos e anti-histamínicos são exemplos de fármacos que foram co-administrados com Zafirlucaste sem se registarem interações indesejáveis.

Zafirlucaste + Contracetivos orais

Observações: N.D.
Interações: Zafirlucaste pode ser administrado com contracetivos orais sem interações adversas.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Zafirlucaste + Ácido Acetilsalicílico

Observações: N.D.
Interações: A co-administração com ácido acetilsalicílico pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 45%. É improvável que este aumento esteja associado a efeitos clínicos relevantes.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Zafirlucaste + Eritromicina

Observações: N.D.
Interações: A co-administração com eritromicina resultará numa diminuição dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 40%.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Zafirlucaste + Teofilina

Observações: N.D.
Interações: Nos estudos clínicos, a co-administração com teofilina resultou numa diminuição dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 30%, sem que os níveis plasmáticos de teofilina tenham sido alterados. No entanto, durante a fase de pós-comercialização, ocorreram casos raros de doentes cujos níveis de teofilina aumentaram quando tratados concomitantemente com Zafirlucaste.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Zafirlucaste + Terfenadina

Observações: N.D.
Interações: A co-administração com terfenadina resultou numa diminuição de 54% da AUC do Zafirlucaste, sem que os níveis plasmáticos de terfenadina tenham sido alterados.

Zafirlucaste + Varfarina

Observações: N.D.
Interações: A co-administração com varfarina resulta num aumento do tempo máximo de protrombina em aproximadamente 35%. Assim, recomenda-se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina se Zafirlucaste for administrado conjuntamente com varfarina. A interacção é provavelmente devida a uma inibição da isoenzima 2C9 do citocromo P450 pelo Zafirlucaste.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Macrólidos + Zafirlucaste

Observações: Podem interferir com a absorção de outros fármacos, inibir as enzimas metabolizadoras com aumento da toxicidade de alguns fármacos e, com menos frequência, reduzir a concentração plasmática de outros, por aceleração do metabolismo. Os macrólidos envolvidos com mais frequência são a eritromicina (em particular por via parentérica) e a claritromicina. A eritromicina em aplicação tópica não origina interacções.
Interações: Reduzem a concentração plasmática de - Zafirlucaste
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Zafirlucaste deverá ser utilizado durante a gravidez apenas se for claramente necessário.

Zafirlucaste não deve ser administrado a mães que se encontram a amamentar.



Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Outubro de 2017