Tegafur + Uramustina
O que é
Tegafur + Uramustina pertence ao grupo dos Antimetabólitos.
Tegafur é um pró-fármaco quimioterápico de 5-fluorouracil (5-FU) usado no tratamento do cancro. Quando metabolizado, ele se torna 5-FU.
A uramustina, também conhecida como mostarda de uracilo ou uracila, é um agente antineoplásico que deriva da mustina (também conhecida como clormetina), com a qual partilha o mecanismo de acção. É utilizado no tratamento de leucemias, linfomas e outras patologias neoplásicas que afectam as células sanguíneas.
Tegafur é um pró-fármaco quimioterápico de 5-fluorouracil (5-FU) usado no tratamento do cancro. Quando metabolizado, ele se torna 5-FU.
A uramustina, também conhecida como mostarda de uracilo ou uracila, é um agente antineoplásico que deriva da mustina (também conhecida como clormetina), com a qual partilha o mecanismo de acção. É utilizado no tratamento de leucemias, linfomas e outras patologias neoplásicas que afectam as células sanguíneas.
Usos comuns
Usado para tratar o cancro avançado do cólon e do recto.
É usado em associação com outro medicamento, que contém folinato de cálcio.
É usado em associação com outro medicamento, que contém folinato de cálcio.
Tipo
Sem informação.
História
Sem informação.
Indicações
Quimioterapia de primeira linha do carcinoma colorectal metastásico em combinação com o folinato de cálcio.
Classificação CFT
16.1.3 : Antimetabólitos
Mecanismo De Acção
As actividades individuais combinadas de uracilo e folinato de cálcio produzem uma dupla biomodulação:
(1) o tegafur é um pró-fármaco oral do 5-FU e o uracilo inibe de modo reversível o DPD, a enzima catabólica principal do 5-FU e
(2) o folinato de cálcio potencia a citotoxicidade do 5-FU através de um dos seus metabólitos intracelulares, o 5,10-metilenetetrahidrofolato.
O 5-FU sofre uma activação intracelular transformando-se nos metabólitos activos, o monofosfato de 5-fluoro-deoxiuridina (FdUMP) e o trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP).
O FdUMP inibe a síntese do DNA ao formar complexos terciários inibidores com a timidilato-sintetase (TS) e os folatos intracelulares reduzidos.
O FUTP é integrado no RNA celular, provocando a falência da função do RNA.
Após a inibição competitiva do DPD pelo uracilo, as concentrações plasmáticas de 5-FU derivado do tegafur são elevadas.
A eficácia da combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio no carcinoma coloretal metastático foi estabelecida em dois ensaios clínicos comparativos randomizados de fase III versus o regime Mayo (5-FU IV [425 mg/m2/dia] e folinato de cálcio [20 mg/m2/dia]), administrados durante 5 dias cada 4 semanas (estudo -011) ou cada 5 semanas (estudo -012).
No estudo –011 (n=816 doentes) não houve diferença estatisticamente significativa no endpoint primário de sobrevivência entre os dois ramos do tratamento.
O tempo médio de sobrevida foi de 12,4 meses (IC=95%: 11,2-13,6 meses) e de 13,4 meses (IC=95%: 11,6-15,4 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e o 5FU/folinato de cálcio, respectivamente.
O hazard ratio para o 5FU/folinato de cálcio em relação ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio foi de 0,96 (IC=95%: 0,83-1,13).
A avaliação do endpoint secundário do tempo de progressão neste estudo foi dificultado pela diferença na duração dos ciclos entre os dois ramos do tratamento.
O tempo de progressão médio foi de 3,5 meses (IC=95%: 3,0-4,4 meses) e de 3,8 meses (IC=95%: 3,6-5,0 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e 5-FU/folinato de cálcio, respectivamente (p=0,01).
No estudo –012 (n=380 doentes) não houve diferença estatisticamente significativa no endpoint primário do tempo de progressão nem no endpoint secundário de sobrevivência entre os dois ramos do tratamento.
O tempo de progressão médio foi de 3,4 meses (IC=95%: 2,6-3,8 meses) e de 3,3 meses (IC=95%: 2,5-3,7 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e o 5FU/folinato de cálcio, respectivamente.
O tempo de sobrevida médio foi de 12,2 meses (IC=95%: 10,4-13,8 meses) e de 10,3 meses (IC=95%: 8, 2-13,0 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e 5-FU/folinato de cálcio, respectivamente.
O hazard ratio para o 5FU/folinato de cálcio em relação ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio foi de 1,14 (95% IC:0,92-1,42).
No tratamento de primeira linha do carcinoma coloretal metastásico foram autorizadas combinações de novos agentes com o 5-FU.
Contudo, o uso do Tegafur + Uramustina em combinação com novos agentes está ainda em investigação.
(1) o tegafur é um pró-fármaco oral do 5-FU e o uracilo inibe de modo reversível o DPD, a enzima catabólica principal do 5-FU e
(2) o folinato de cálcio potencia a citotoxicidade do 5-FU através de um dos seus metabólitos intracelulares, o 5,10-metilenetetrahidrofolato.
O 5-FU sofre uma activação intracelular transformando-se nos metabólitos activos, o monofosfato de 5-fluoro-deoxiuridina (FdUMP) e o trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP).
O FdUMP inibe a síntese do DNA ao formar complexos terciários inibidores com a timidilato-sintetase (TS) e os folatos intracelulares reduzidos.
O FUTP é integrado no RNA celular, provocando a falência da função do RNA.
Após a inibição competitiva do DPD pelo uracilo, as concentrações plasmáticas de 5-FU derivado do tegafur são elevadas.
A eficácia da combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio no carcinoma coloretal metastático foi estabelecida em dois ensaios clínicos comparativos randomizados de fase III versus o regime Mayo (5-FU IV [425 mg/m2/dia] e folinato de cálcio [20 mg/m2/dia]), administrados durante 5 dias cada 4 semanas (estudo -011) ou cada 5 semanas (estudo -012).
No estudo –011 (n=816 doentes) não houve diferença estatisticamente significativa no endpoint primário de sobrevivência entre os dois ramos do tratamento.
O tempo médio de sobrevida foi de 12,4 meses (IC=95%: 11,2-13,6 meses) e de 13,4 meses (IC=95%: 11,6-15,4 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e o 5FU/folinato de cálcio, respectivamente.
O hazard ratio para o 5FU/folinato de cálcio em relação ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio foi de 0,96 (IC=95%: 0,83-1,13).
A avaliação do endpoint secundário do tempo de progressão neste estudo foi dificultado pela diferença na duração dos ciclos entre os dois ramos do tratamento.
O tempo de progressão médio foi de 3,5 meses (IC=95%: 3,0-4,4 meses) e de 3,8 meses (IC=95%: 3,6-5,0 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e 5-FU/folinato de cálcio, respectivamente (p=0,01).
No estudo –012 (n=380 doentes) não houve diferença estatisticamente significativa no endpoint primário do tempo de progressão nem no endpoint secundário de sobrevivência entre os dois ramos do tratamento.
O tempo de progressão médio foi de 3,4 meses (IC=95%: 2,6-3,8 meses) e de 3,3 meses (IC=95%: 2,5-3,7 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e o 5FU/folinato de cálcio, respectivamente.
O tempo de sobrevida médio foi de 12,2 meses (IC=95%: 10,4-13,8 meses) e de 10,3 meses (IC=95%: 8, 2-13,0 meses) para os grupos que receberam o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e 5-FU/folinato de cálcio, respectivamente.
O hazard ratio para o 5FU/folinato de cálcio em relação ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio foi de 1,14 (95% IC:0,92-1,42).
No tratamento de primeira linha do carcinoma coloretal metastásico foram autorizadas combinações de novos agentes com o 5-FU.
Contudo, o uso do Tegafur + Uramustina em combinação com novos agentes está ainda em investigação.
Posologia Orientativa
Adultos: a dose é de 300 mg/m2/dia de tegafur e de 672 mg/m2/dia de uracilo, em combinação com 90 mg/dia de folinato de cálcio oral, sendo administrada em três doses repartidas (de preferência de 8 em 8 horas).
Administração
Via oral.
Contra-Indicações
Está contra-indicado nos doentes com:
- hipersensibilidade conhecida a 5-FU, tegafur, uracilo;
- grávidas, ou em vias de engravidar;
- amamentação;
- adolescentes, crianças ou lactentes;
- insuficiência hepática grave;
- evidência de mielossupressão posterior a radioterapia ou outros fármacos antineoplásicos;
- deficiência conhecida da enzima hepática CYP2A6;
- deficência conhecida ou suspeita em dihidropirimidina desidrogenase;
- tratamento ou que tenham sido recentemente tratados com inibidores da dihidropirimidina desidrogenase, tais como a brivudina.
- hipersensibilidade conhecida a 5-FU, tegafur, uracilo;
- grávidas, ou em vias de engravidar;
- amamentação;
- adolescentes, crianças ou lactentes;
- insuficiência hepática grave;
- evidência de mielossupressão posterior a radioterapia ou outros fármacos antineoplásicos;
- deficiência conhecida da enzima hepática CYP2A6;
- deficência conhecida ou suspeita em dihidropirimidina desidrogenase;
- tratamento ou que tenham sido recentemente tratados com inibidores da dihidropirimidina desidrogenase, tais como a brivudina.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Salvo outra indicação em contrário, a informação sobre efeitos indesejáveis reporta-se a 594 doentes que foram tratados com a combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio em dois ensaios clínicos de Fase III, em média com 3 a 3,5 cursos terapêuticos.
Tal como todos os agentes citotóxicos podem esperar-se reacções adversas na maioria dos doentes.
A maior parte dos efeitos indesejáveis observados, incluindo diarreia, náuseas e vómitos, foram reversíveis e raramente conduziram à interrupção permanente do tratamento, embora nalguns doentes se suspendesse ou reduzisse a dose.
Os efeitos adversos graves mais comuns e com relevância clínica, independentemente da sua relação de causalidade com o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio, foram diarreia (20%), náuseas/vómitos (12%), dor abdominal (12%) e astenia (9%).
Cerca de 45% destes doentes tinham idade > 65 anos, dos quais cerca de 26% com idade > 75 anos.
Não se observaram quaisquer diferenças clinicamente significativas em termos de segurança, embora os doentes mais idosos apresentassem uma incidência maior de anemia, diarreia e estomatite/mucosite.
A informação seguinte especifica os efeitos indesejáveis com qualquer gravidade atribuíveis ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e que foram relatados com uma frequência > 1%.
Adicionalmente, os termos são (*) quando os efeitos indesejáveis graves clinicamente relevantes, independentemente da atribuição ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio, foram relatados com uma frequência > 0,1%.
[Convenção MedDRA: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), Raros (≥1/10.000, <1/1.000), Muito raros (<1/10.000)]:
Infecções e infestações:
Frequentes: monilíase, faringite.
Pouco frequentes: infecção*, sépsis*.
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Muito frequentes: mielossupressão, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia.
Pouco frequentes: alteração da coagulação*, neutropenia febril.
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Muito frequentes: anorexia.
Frequentes: desidratação*, caquexia*.
Doenças psiquiátricas:
Frequentes: insónia, depressão, confusão*.
Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: alteração do paladar*, perda do paladar, sonolência, tonturas, parestesia, cefaleias.
Afecções oculares:
Frequentes: lacrimação, conjuntivite.
Cardiopatias:
Pouco frequentes: arritmia*, insuficiência cardíaca congestiva*, enfarte do miocárdio*, paragem cardíaca*.
Vasculopatias: frequentes: tromboflebite profunda*.
Pouco frequentes: choque*.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Frequentes: dispneia*, aumento da tosse.
Pouco frequentes: embolia pulmonar*.
Doenças gastrintestinais:
Muito frequentes: diarreia*, náuseas*, estomatite*, vómitos*, dor abdominal*
Frequentes: obstipação*, flatulência, dispepsia, mucosite*, secura da boca, eructação, obstrução intestinal*.
Pouco frequentes: enterite*, gastrite*, ileíte*, perfuração intestinal*
Afecções hepatobiliares:
Pouco frequentes: hepatite*, icterícia*, falência hepática*.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Frequentes: alopécia, exantema, dermatite exfoliativa, alteração da cor, prurido, fotossensibilidade, sudação, pele seca, anomalia ungueal.
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas:
Frequentes: mialgia, dor nas costas*, artralgia*.
Doenças renais e urinárias:
Pouco frequentes: função renal anormal*, retenção urinária*, hematúria*.
Doenças dos órgãos genitais e da mama:
Pouco frequentes: impotência*.
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Muito frequentes: astenia*.
Frequentes: edema periférico*, febre*, mau-estar, tremores, dor*.
Pouco frequentes: dor torácica*.
Exames complementares de diagnóstico:
Muito frequentes: aumento da fosfatase alcalina, aumento das ALT e AST, aumento da bilirrubina** total.
Frequentes: perda de peso*.
(**) Foi relatada hiperbilirrubinemia aproximadamente duas vezes mais quando comparada com o ramo de controlo que recebeu o bólus de 5 - FU/folinato de cálcio.
Quando relatada, foi geralmente isolada, reversível e não esteve associada a um resultado clínico adverso.
Após a comercialização foram referidas para o medicamento Tegafur + Uramustina em monoterapia as seguintes reacções adversas adicionais.
Apenas são mencionadas as reacções adversas que não estão descritas para o Tegafur + Uramustina com folinato de cálcio nos ensaios clínicos.
Infecções e infestações:
Muito raros: pneumonia.
Neoplasmas beningnos, malignos e não específicos (incluindo cistos e pólipos):
Muito raros: síndrome mielodisplásica, leucemia aguda mielóide, leucemia promielóide aguda.
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Muito raros: anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia, coagulação intravascular disseminada.
Doenças do sistema nervoso:
Raros: anosmia, parosmia, leucoencefalopatia.
Muito raros: perda da memória, distúrbios do movimento incluindo sintomas extrapiramidais e paralisia nas extremidades, perturbação da fala, perturbações da vigília, hipoestesia.
Cardiopatias:
Muito raros: angina.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Raros: pneumonia intersticial.
Doenças gastrintestinais:
Muito raros: pancreatite aguda, úlcera gástrica/duodenal, enterocolite, íleo paralítico, ascite, colite isquémica.
Afecções hepatobiliares:
Muito raros: cirrose hepática, hepatite fulminante, fibrose hepática***.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Muito raros: erupção do tipo lúpus eritematoso discóide, discrasia cutânea (incluindo formação de bolhas e dermatite), urticária, síndrome de Stevens Jonhson, eritrodisestesia palmoplantar.
Doenças renais e urinárias:
Muito raros: falência renal aguda, síndrome nefrótico, incontinência urinária.
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Raros: fadiga.
Muito raros: falência de vários órgãos, alterações da marcha.
(***) Em doentes com níveis séricos de colagénio 7S e de PIIINP elevados a receber Tegafur + Uramustina em monoterapia, foram relatados casos muito raros de fibrose hepática ligeira a moderada sem elevação dos níveis séricos de transaminase.
Tal como todos os agentes citotóxicos podem esperar-se reacções adversas na maioria dos doentes.
A maior parte dos efeitos indesejáveis observados, incluindo diarreia, náuseas e vómitos, foram reversíveis e raramente conduziram à interrupção permanente do tratamento, embora nalguns doentes se suspendesse ou reduzisse a dose.
Os efeitos adversos graves mais comuns e com relevância clínica, independentemente da sua relação de causalidade com o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio, foram diarreia (20%), náuseas/vómitos (12%), dor abdominal (12%) e astenia (9%).
Cerca de 45% destes doentes tinham idade > 65 anos, dos quais cerca de 26% com idade > 75 anos.
Não se observaram quaisquer diferenças clinicamente significativas em termos de segurança, embora os doentes mais idosos apresentassem uma incidência maior de anemia, diarreia e estomatite/mucosite.
A informação seguinte especifica os efeitos indesejáveis com qualquer gravidade atribuíveis ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio e que foram relatados com uma frequência > 1%.
Adicionalmente, os termos são (*) quando os efeitos indesejáveis graves clinicamente relevantes, independentemente da atribuição ao Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio, foram relatados com uma frequência > 0,1%.
[Convenção MedDRA: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), Raros (≥1/10.000, <1/1.000), Muito raros (<1/10.000)]:
Infecções e infestações:
Frequentes: monilíase, faringite.
Pouco frequentes: infecção*, sépsis*.
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Muito frequentes: mielossupressão, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia.
Pouco frequentes: alteração da coagulação*, neutropenia febril.
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Muito frequentes: anorexia.
Frequentes: desidratação*, caquexia*.
Doenças psiquiátricas:
Frequentes: insónia, depressão, confusão*.
Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: alteração do paladar*, perda do paladar, sonolência, tonturas, parestesia, cefaleias.
Afecções oculares:
Frequentes: lacrimação, conjuntivite.
Cardiopatias:
Pouco frequentes: arritmia*, insuficiência cardíaca congestiva*, enfarte do miocárdio*, paragem cardíaca*.
Vasculopatias: frequentes: tromboflebite profunda*.
Pouco frequentes: choque*.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Frequentes: dispneia*, aumento da tosse.
Pouco frequentes: embolia pulmonar*.
Doenças gastrintestinais:
Muito frequentes: diarreia*, náuseas*, estomatite*, vómitos*, dor abdominal*
Frequentes: obstipação*, flatulência, dispepsia, mucosite*, secura da boca, eructação, obstrução intestinal*.
Pouco frequentes: enterite*, gastrite*, ileíte*, perfuração intestinal*
Afecções hepatobiliares:
Pouco frequentes: hepatite*, icterícia*, falência hepática*.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Frequentes: alopécia, exantema, dermatite exfoliativa, alteração da cor, prurido, fotossensibilidade, sudação, pele seca, anomalia ungueal.
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas:
Frequentes: mialgia, dor nas costas*, artralgia*.
Doenças renais e urinárias:
Pouco frequentes: função renal anormal*, retenção urinária*, hematúria*.
Doenças dos órgãos genitais e da mama:
Pouco frequentes: impotência*.
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Muito frequentes: astenia*.
Frequentes: edema periférico*, febre*, mau-estar, tremores, dor*.
Pouco frequentes: dor torácica*.
Exames complementares de diagnóstico:
Muito frequentes: aumento da fosfatase alcalina, aumento das ALT e AST, aumento da bilirrubina** total.
Frequentes: perda de peso*.
(**) Foi relatada hiperbilirrubinemia aproximadamente duas vezes mais quando comparada com o ramo de controlo que recebeu o bólus de 5 - FU/folinato de cálcio.
Quando relatada, foi geralmente isolada, reversível e não esteve associada a um resultado clínico adverso.
Após a comercialização foram referidas para o medicamento Tegafur + Uramustina em monoterapia as seguintes reacções adversas adicionais.
Apenas são mencionadas as reacções adversas que não estão descritas para o Tegafur + Uramustina com folinato de cálcio nos ensaios clínicos.
Infecções e infestações:
Muito raros: pneumonia.
Neoplasmas beningnos, malignos e não específicos (incluindo cistos e pólipos):
Muito raros: síndrome mielodisplásica, leucemia aguda mielóide, leucemia promielóide aguda.
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Muito raros: anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia, coagulação intravascular disseminada.
Doenças do sistema nervoso:
Raros: anosmia, parosmia, leucoencefalopatia.
Muito raros: perda da memória, distúrbios do movimento incluindo sintomas extrapiramidais e paralisia nas extremidades, perturbação da fala, perturbações da vigília, hipoestesia.
Cardiopatias:
Muito raros: angina.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Raros: pneumonia intersticial.
Doenças gastrintestinais:
Muito raros: pancreatite aguda, úlcera gástrica/duodenal, enterocolite, íleo paralítico, ascite, colite isquémica.
Afecções hepatobiliares:
Muito raros: cirrose hepática, hepatite fulminante, fibrose hepática***.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Muito raros: erupção do tipo lúpus eritematoso discóide, discrasia cutânea (incluindo formação de bolhas e dermatite), urticária, síndrome de Stevens Jonhson, eritrodisestesia palmoplantar.
Doenças renais e urinárias:
Muito raros: falência renal aguda, síndrome nefrótico, incontinência urinária.
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Raros: fadiga.
Muito raros: falência de vários órgãos, alterações da marcha.
(***) Em doentes com níveis séricos de colagénio 7S e de PIIINP elevados a receber Tegafur + Uramustina em monoterapia, foram relatados casos muito raros de fibrose hepática ligeira a moderada sem elevação dos níveis séricos de transaminase.
Advertências
Gravidez:O Tegafur / Uramustina está contra-indicado durante a gravidez.
Insuf. Renal:Usar com precaução; monitorizar resposta para despiste de toxicidade.
Aleitamento:O uso de Tegafur / Uramustina na mulher lactante está contra-indicado dado o potencial para reacções adversas graves nos lactentes.
Precauções Gerais
A adesão do doente à terapêutica oral: o médico deve dar instruções ao doente sobre a importância da adesão total à posologia e ao modo de administração deste medicamento.
No caso de toxicidades emergentes devem ser dadas instruções específicas sobre a importância de respeitar as recomendações do médico para a redução da dose ou para a interrupção do tratamento.
Na selecção do tratamento adequado devem ser tidas em consideração as características individuais dos doentes que poderão constituir um impacto negativo na adesão ao tratamento.
Os doentes tratados com a combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio devem ser monitorizados por um médico experiente no uso de agentes citotóxicos e que disponha de equipamento adequado para monitorizar regularmente os efeitos clínicos, bioquímicos e hematológicos durante e após a administração da quimioterapia.
Qualquer toxicidade emergente deve ser tratada conforme se descreve no capítulo sobre modificações de dose.
A combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio deve ser usada com precaução em doentes com insuficiência renal ou hepática, ou que apresentem sinais ou sintomas de obstrução intestinal, e em doentes idosos.
Os doentes tratados com anticoagulantes derivados da cumarina (como seja a varfarina) concomitantemente com Tegafur + Uramustina devem ser monitorizados regularmente para se avaliar as alterações no tempo de protrombina ou INR (Relação Internacional Normalizada).
Os doentes a tomar fenitoína concomitantemente com Tegafur + Uramustina devem ser regularmente monitorizados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.
Perturbações hepáticas: dado ter sido referidas perturbações hepáticas, incluindo hepatite fulminante fatal, em doentes tratados com Tegafur + Uramustina em monoterapia, devem ser feitos exames apropriados em qualquer doente tratado com a combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio que apresente sinais ou sintomas de hepatite, outras doenças hepáticas ou insuficiência hepática.
Nos doentes com afecção hepática ligeira a moderada a função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento.
Insuficiência renal: não há experiência com a combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio em doentes com insuficiência renal.
O médico deve ter a máxima precaução quando administra Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio a esses doentes.
Diarreia: o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio frequentemente induz diarreia; contudo, na maior parte dos casos a diarreia é ligeira.
Os doentes com diarreia grave devem ser cuidadosamente monitorizados e sujeitos a administração de líquidos e electrólitos a fim de evitar as complicações potencialmente fatais da desidratação.
Recomenda-se precaução ao pedido de suspensão do tratamento com Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio após a ocorrência de diarreia de grau 2 ou pior.
Doença cardíaca significativa: recomenda-se precaução nos doentes com história de doença cardíaca significativa, uma vez que a ocorrência de isquémia miocárdica e angina foram associadas à terapêutica com fluoropirimidinas e em doentes tratados com Tegafur + Uramustina foram referidos eventos cardíacos raros de causalidade incerta, incluindo enfarte do miocárdio.
No caso de toxicidades emergentes devem ser dadas instruções específicas sobre a importância de respeitar as recomendações do médico para a redução da dose ou para a interrupção do tratamento.
Na selecção do tratamento adequado devem ser tidas em consideração as características individuais dos doentes que poderão constituir um impacto negativo na adesão ao tratamento.
Os doentes tratados com a combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio devem ser monitorizados por um médico experiente no uso de agentes citotóxicos e que disponha de equipamento adequado para monitorizar regularmente os efeitos clínicos, bioquímicos e hematológicos durante e após a administração da quimioterapia.
Qualquer toxicidade emergente deve ser tratada conforme se descreve no capítulo sobre modificações de dose.
A combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio deve ser usada com precaução em doentes com insuficiência renal ou hepática, ou que apresentem sinais ou sintomas de obstrução intestinal, e em doentes idosos.
Os doentes tratados com anticoagulantes derivados da cumarina (como seja a varfarina) concomitantemente com Tegafur + Uramustina devem ser monitorizados regularmente para se avaliar as alterações no tempo de protrombina ou INR (Relação Internacional Normalizada).
Os doentes a tomar fenitoína concomitantemente com Tegafur + Uramustina devem ser regularmente monitorizados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.
Perturbações hepáticas: dado ter sido referidas perturbações hepáticas, incluindo hepatite fulminante fatal, em doentes tratados com Tegafur + Uramustina em monoterapia, devem ser feitos exames apropriados em qualquer doente tratado com a combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio que apresente sinais ou sintomas de hepatite, outras doenças hepáticas ou insuficiência hepática.
Nos doentes com afecção hepática ligeira a moderada a função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento.
Insuficiência renal: não há experiência com a combinação Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio em doentes com insuficiência renal.
O médico deve ter a máxima precaução quando administra Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio a esses doentes.
Diarreia: o Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio frequentemente induz diarreia; contudo, na maior parte dos casos a diarreia é ligeira.
Os doentes com diarreia grave devem ser cuidadosamente monitorizados e sujeitos a administração de líquidos e electrólitos a fim de evitar as complicações potencialmente fatais da desidratação.
Recomenda-se precaução ao pedido de suspensão do tratamento com Tegafur + Uramustina/folinato de cálcio após a ocorrência de diarreia de grau 2 ou pior.
Doença cardíaca significativa: recomenda-se precaução nos doentes com história de doença cardíaca significativa, uma vez que a ocorrência de isquémia miocárdica e angina foram associadas à terapêutica com fluoropirimidinas e em doentes tratados com Tegafur + Uramustina foram referidos eventos cardíacos raros de causalidade incerta, incluindo enfarte do miocárdio.
Cuidados com a Dieta
A administração de Tegafur + Uramustina com alimentos pode afectar a sua eficácia e a sua absorção pelo organismo.
Deve tomar este medicamento em jejum, no mínimo uma hora antes ou uma hora depois das refeições.
Deve tomar este medicamento em jejum, no mínimo uma hora antes ou uma hora depois das refeições.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligar para o Centro de intoxicações.
Em caso de sobredosagem, a frequência e gravidade dos efeitos indesejáveis podem aumentar, conduzindo a situações potencialmente fatais.
As manifestações previstas incluem náuseas, vómitos, diarreia, ulceração gastrintestinal, hemorragia e mielossupressão (trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose).
Não está disponível um antídoto específico; dever-se-ão implementar cuidados de suporte.
Em caso de sobredosagem, a frequência e gravidade dos efeitos indesejáveis podem aumentar, conduzindo a situações potencialmente fatais.
As manifestações previstas incluem náuseas, vómitos, diarreia, ulceração gastrintestinal, hemorragia e mielossupressão (trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose).
Não está disponível um antídoto específico; dever-se-ão implementar cuidados de suporte.
Terapêutica Interrompida
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Retome a dose na próxima toma.
Retome a dose na próxima toma.
Cuidados no Armazenamento
Não conservar acima de 25°C.
Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Tegafur + Uramustina Brivudina
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: A co-administração de 5-fluorouracilo ou dos seus pró-fármacos com medicamentos que inibam a dihidropirimidina desidrogenase, uma enzima responsável pelo catabolismo de pirimidinas endógenas e fluoradas, pode levar a uma toxicidade aumentada de fluoropirimidina, a qual é potencialmente fatal. Por isso, o Tegafur/Uramustina não deve ser co-administrado com inibidores da dihidropirimidina desidrogenase, tais como a brivudina. Em doentes tratados com a brivudina, deve ser respeitado um intervalo de 4 semanas antes da administração de Tegafur/Uramustina, para permitir a recuperação da actividade da enzima. - Brivudina
Tegafur + Uramustina Varfarina
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: Foram referidos aumentos marcados nos tempos de protrombina ou INR (Relação Internacional Normalizada) em doentes estabilizados com varfarina após a instituição da terapêutica com o UFT. - Varfarina
Tegafur + Uramustina Fenitoína
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: Com a utilização concomitante de UFT e fenitoína foram relatadas concentrações plasmáticas de fenitoína aumentadas, resultando em sintomas de intoxicação por fenitoína. - Fenitoína
Tegafur + Uramustina Anticoagulantes orais (Derivados da Cumarina)
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: In vitro, o tegafur é parcialmente metabolizado pela CYP2A6. O Tegafur/Uramustina deve ser administrado com precaução quando associado a substratos ou inibidores desta enzima, i.e. cumarina, metoxipsoraleno, cotrimoxazol, cetoconazol e miconazol. - Anticoagulantes orais (Derivados da Cumarina)
Tegafur + Uramustina Trimetoprim
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: In vitro, o tegafur é parcialmente metabolizado pela CYP2A6. O Tegafur/Uramustina deve ser administrado com precaução quando associado a substratos ou inibidores desta enzima, i.e. cumarina, metoxipsoraleno, cotrimoxazol, cetoconazol e miconazol. - Trimetoprim
Tegafur + Uramustina Cetoconazol
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: In vitro, o tegafur é parcialmente metabolizado pela CYP2A6. O Tegafur/Uramustina deve ser administrado com precaução quando associado a substratos ou inibidores desta enzima, i.e. cumarina, metoxipsoraleno, cotrimoxazol, cetoconazol e miconazol. - Cetoconazol
Tegafur + Uramustina Miconazol
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: In vitro, o tegafur é parcialmente metabolizado pela CYP2A6. O Tegafur/Uramustina deve ser administrado com precaução quando associado a substratos ou inibidores desta enzima, i.e. cumarina, metoxipsoraleno, cotrimoxazol, cetoconazol e miconazol. - Miconazol
Tegafur + Uramustina Alimentos/Bebidas (Soja, fitinas, fitatos, oxalatos, taninos, pectinas)
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: A absorção do Tegafur/Uramustina é afectada pela ingestão de alimentos. - Alimentos/Bebidas (Soja, fitinas, fitatos, oxalatos, taninos, pectinas)
Tegafur + Uramustina Metoxipsoraleno (Metoxaleno)
Observações: As interações farmacocinéticas de Tegafur/Uramustina com outros medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigadas. Nem o tegafur nem o uracilo inibem de forma significativa a actividade in vitro da CYP3A4 ou da CYP2D6. Além disso, in vitro, o tegafur não é metabolizado pela CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, 2E1 ou - 3A4, o que sugere ser improvável a ocorrência de interações com medicamentos metabolizados por estas enzimas.Interacções: In vitro, o tegafur é parcialmente metabolizado pela CYP2A6. O Tegafur/Uramustina deve ser administrado com precaução quando associado a substratos ou inibidores desta enzima, i.e. cumarina, metoxipsoraleno, cotrimoxazol, cetoconazol e miconazol. - Metoxipsoraleno (Metoxaleno)
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.
Para o Tegafur / Uramustina não existem dados clínicos sobre a exposição durante a gravidez.
Suspeita-se que o Tegafur / Uramustina induza malformações graves quando administrado durante a gravidez.
O Tegafur / Uramustina está, consequentemente, contra-indicado durante a gravidez.
As medidas contraceptivas devem ser respeitadas tanto pelos doentes do sexo feminino como do sexo masculino durante o tratamento (e até três meses após o tratamento).
Se durante o tratamento com Tegafur / Uramustina ocorrer uma gravidez, deverá ser considerada uma consulta genética.
Doentes do sexo masculino que consideram ter filhos, durante ou após o tratamento, devem procurar aconselhamento sobre crioconservação do esperma antes do tratamento, devido à possibilidade de infertilidade irreversível, como consequência do tratamento com Tegafur / Uramustina.
Desconhece-se se o tegafur, o uracil e o 5-FU são excretados no leite humano após a administração de Tegafur / Uramustina. O uso de Tegafur / Uramustina na mulher lactante está contra-indicado dado o potencial para reacções adversas graves nos lactentes.
Para o Tegafur / Uramustina não existem dados clínicos sobre a exposição durante a gravidez.
Suspeita-se que o Tegafur / Uramustina induza malformações graves quando administrado durante a gravidez.
O Tegafur / Uramustina está, consequentemente, contra-indicado durante a gravidez.
As medidas contraceptivas devem ser respeitadas tanto pelos doentes do sexo feminino como do sexo masculino durante o tratamento (e até três meses após o tratamento).
Se durante o tratamento com Tegafur / Uramustina ocorrer uma gravidez, deverá ser considerada uma consulta genética.
Doentes do sexo masculino que consideram ter filhos, durante ou após o tratamento, devem procurar aconselhamento sobre crioconservação do esperma antes do tratamento, devido à possibilidade de infertilidade irreversível, como consequência do tratamento com Tegafur / Uramustina.
Desconhece-se se o tegafur, o uracil e o 5-FU são excretados no leite humano após a administração de Tegafur / Uramustina. O uso de Tegafur / Uramustina na mulher lactante está contra-indicado dado o potencial para reacções adversas graves nos lactentes.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 29 de Julho de 2025
