Ocrelizumab

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI/Medicamento sujeito a Monitorização Adicional
O que é
Ocrelizumab é um anticorpo monoclonal humanizado de um subtipo da imunoglobulina G1 e é conhecido que as imunoglobulinas atravessam a barreira placentária.

Ocrelizumab liga-se a linfócitos B específicos, que são um tipo de células brancas do sangue que fazem parte do sistema imunitário e que desempenham um papel na EM.

Ocrelizumab identifica e elimina esses linfócitos B específicos.

Isto reduz a inflamação e os ataques na baínha de mielina, reduz a probabilidade de ter um surto e atrasa a progressão da sua doença.

Na EM por surtos (EMS), Ocrelizumab ajuda a reduzir significativamente o número de ataques (surtos) e atrasa significativamente a progressão da doença.
Ocrelizumab também aumenta significativamente a probabilidade de um doente não ter evidência de atividade da doença (lesões no cérebro, surtos e agravamento da incapacidade).

Na EM progressiva primária (EMPP), Ocrelizumab ajuda a atrasar a progressão da doença e a reduzir a deterioração na velocidade a caminhar.

A esclerose múltipla (EM) afeta o sistema nervoso central, sobretudo os nervos no cérebro e a medula espinhal.

Na EM, o sistema imunitário (o sistema de defesa do corpo) não funciona corretamente e ataca uma camada protetora (chamada baínha de mielina) à volta das células nervosas e provoca inflamação.

A degradação da baínha de mielina impede os nervos de funcionar de forma adequada.

Os sintomas da EM dependem da parte do sistema nervoso central que é afetada e podem incluir problemas a andar e de equilíbrio, fraqueza, dormência, visão dupla e turva, fraca coordenação e problemas com a bexiga.

Na EM por surtos o doente tem ataques repetidos de sintomas (surtos).
Os sintomas podem aparecer de repente em poucas horas, ou lentamente ao longo de vários dias.
Os sintomas desaparecem ou melhoram entre surtos mas os danos podem acumular-se e levar a incapacidade permanente.

Na EM progressiva primária os sintomas geralmente agravam-se de forma contínua, desde o início da doença.
Usos comuns
Ocrelizumab é indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla por surtos (EMS) com doença ativa, definida clínica ou imagiologicamente.

Ocrelizumab é indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla progressiva primária (EMPP) inicial em termos de duração da doença e nível de incapacidade, e com características imagiológicas de atividade inflamatória.
Tipo
Biotecnologia.
História
Sem informação.
Indicações
Ocrelizumab é indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla por surtos (EMS) com doença ativa, definida clínica ou imagiologicamente.

Ocrelizumab é indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla progressiva primária (EMPP) inicial em termos de duração da doença e nível de incapacidade, e com características imagiológicas de atividade inflamatória.
Classificação CFT
16.03     IMUNOMODULADORES
Mecanismo De Ação
Ocrelizumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que se liga seletivamente a linfócitos B que expressam CD20.

O CD20 é um antigénio de superfície celular encontrado em linfócitos pré-B, linfócitos B maduros e de memória, mas não é expressado nem nas células estaminais linfoides nem nos plasmócitos.

O mecanismo exato através do qual ocrelizumab exerce o seu efeito terapêutico clínico na EM não é totalmente elucidado mas presume-se que envolva imunomodulação através da redução do número e da função de linfócitos B que expressam CD20.

Após a ligação à superfície celular, ocrelizumab efetua uma depleção seletiva dos linfócitos B que expressam CD20 através de fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e apoptose.

A capacidade de reconstituição dos linfócitos B e a imunidade humoral pré-existente são preservadas.

Além disso, a imunidade inata e o número total de linfócitos T não são afetados.
Posologia Orientativa
Pré-medicação para reações relacionadas com a perfusão

Antes de cada perfusão de Ocrelizumab tem de ser administrada a seguinte pré-medicação para reduzir a frequência e gravidade das RRP:

• 100 mg de metilprednisolona intravenosa (ou um equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de cada perfusão de Ocrelizumab;
• antihistamínico aproximadamente 30-60 minutos antes de cada perfusão de Ocrelizumab; Adicionalmente, também poderá ser considerada a pré-medicação com um antipirético (por exemplo, paracetamol), aproximadamente 30-60 minutos antes de cada perfusão de Ocrelizumab.

Posologia
Dose inicial

A dose inicial de 600 mg é administrada em duas perfusões intravenosas separadas;
uma primeira perfusão de 300 mg, seguida de uma segunda perfusão de 300 mg, 2 semanas depois.

Doses subsequentes

As doses subsequentes de Ocrelizumab são administradas numa única perfusão intravenosa de 600 mg a cada 6 meses.

A primeira dose subsequente de 600 mg deve ser administrada seis meses após a primeira perfusão da dose inicial.

Deve ser mantido um intervalo mínimo de 5 meses entre cada dose de Ocrelizumab.
Administração
O tratamento com Ocrelizumab deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no diagnóstico e tratamento de patologias neurológicas e que tenham acesso a suporte médico apropriado para controlar reações graves tais como reações relacionadas com a perfusão (RRP) graves.

Após diluição, Ocrelizumab é administrado por perfusão intravenosa através de um sistema de perfusão exclusivo.

As perfusões de Ocrelizumab não devem ser administradas por bólus intravenoso.
Contraindicações
Hipersensibilidade ao Ocrelizumab.
• Infeção ativa atual
• Doentes com compromisso imunitário grave
• Neoplasias malignas ativas conhecidas
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Reações relacionadas com a perfusão

As reações relacionadas com a perfusão são o efeito secundário mais frequente do tratamento com Ocrelizumab (muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas).
Na maioria dos casos estas reações são ligeiras, mas podem ocorrer algumas reações graves.

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se tiver qualquer sinal ou sintoma de uma reação relacionada com a perfusão durante a perfusão ou até 24 horas após a perfusão.

Os sintomas podem incluir, entre outros:
- comichão na pele
- erupção na pele
- urticária
- vermelhidão da pele
- irritação ou dor de garganta
- falta de ar
- inchaço da garganta
- vermelhidão
- tensão arterial baixa
- febre
- cansaço
- dor de cabeça
- tonturas
- enjoos (náuseas)
- batimentos cardíacos acelerados.

Se tiver uma reação relacionada com a perfusão, ser-lhe-ão administrados medicamentos para tratá-la e a perfusão poderá ter de ser abrandada ou interrompida.
Assim que a reação tenha passado, a perfusão pode continuar.
Se a reação relacionada com a perfusão for potencialmente fatal, o seu médico irá interromper permanentemente o seu tratamento com Ocrelizumab.

Infeções
Poderá ter infeções mais facilmente com Ocrelizumab.

As seguintes infeções foram observadas em doentes tratados com Ocrelizumab na EM:

- Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas
- infeção das vias respiratórias superiores
- gripe.

- Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas
- sinusite
- bronquite (inflamação dos brônquios)
- infeção por herpes (herpes labial ou zona)
- infeção do estômago e intestino (gastroenterite)
- infeção das vias respiratórias
- infeção viral
- infeção da pele (celulite) Algumas delas podem ser graves.

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se reparar em qualquer um destes sinais de infeção:
- febre ou arrepios
- tosse que não passa
- herpes (tais como herpes no lábio, nos genitais ou zona)

Outros efeitos secundários:

Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas
• diminuição de proteínas específicas no sangue (imunoglobulinas) que ajudam a proteger contra infeções

Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas
• tosse
• acumulação de muco espesso no nariz, garganta ou peito
• quantidades reduzidas de um tipo de células brancas do sangue (neutropenia)
Advertências
Gravidez
Gravidez:As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos enquanto recebem Ocrelizumab e durante 12 meses após a última perfusão de Ocrelizumab. Ocrelizumab deve ser evitado durante a gravidez, exceto se os potenciais benefícios para a mãe ultrapassarem os eventuais riscos para o feto.
Aleitamento
Aleitamento:As mulheres devem ser aconselhadas a descontinuar a amamentação durante a terapêutica com Ocrelizumab.
Precauções Gerais
Doentes com compromisso imunitário grave não podem ser tratados até à resolução da condição.

Reações relacionadas com a perfusão (RRP)
Ocrelizumab está associado a RRP, as quais podem estar relacionadas com a libertação de citocinas e/ ou outros mediadores químicos.

Os sintomas das RRP podem ocorrer durante qualquer perfusão, mas foram notificados com maior frequência durante a primeira perfusão.
As RRP podem ocorrer nas 24 horas após a perfusão.
Estas reações podem manifestar-se como prurido, erupção cutânea, urticária, eritema, irritação orofaríngea, dor orofaríngea, dispneia, edema da faringe ou da laringe, rubor, hipotensão, pirexia, fadiga, cefaleia, tonturas, náuseas e taquicardia.

Antes da perfusão:
• Controlo de reações graves: devem estar disponíveis recursos adequados para o controlo de reações graves, tais como RRP graves, reações de hipersensibilidade e/ou reações anafiláticas.

• Hipotensão: pode ocorrer como sintoma de uma RRP durante as perfusões de Ocrelizumab.
Por conseguinte, deve ponderar-se a suspensão de tratamentos antihipertensores nas 12 horas anteriores e ao longo de cada perfusão de Ocrelizumab.
Não foram estudados doentes com história de insuficiência cardíaca congestiva (graus III e IV da New York Heart Association).

• Pré-medicação: os doentes têm de receber pré-medicação para reduzir a frequência e gravidade das RRP.

Durante a perfusão:
• Devem ser tomadas as seguintes medidas nos doentes que desenvolvam sintomas pulmonares graves, tais como broncospasmos ou exacerbações da asma:
- a perfusão tem de ser interrompida imediata e permanentemente
- tem de ser administrado tratamento sintomático
- o doente tem de ser monitorizado até que os sintomas pulmonares estejam resolvidos, uma vez que a melhoria inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de deterioração

• Pode ser difícil distinguir hipersensibilidade de uma RRP, do ponto de vista clínico.
Caso se suspeite de uma reação de hipersensibilidade durante a perfusão, esta tem de ser interrompida imediata e permanentemente.

Após a perfusão:
• Os doentes tratados com Ocrelizumab devem ser observados durante, pelo menos, 1 hora após a conclusão da perfusão relativamente a qualquer sintoma de RRP.
• Os médicos devem alertar os doentes para a possibilidade de ocorrerem RRP nas 24 horas após a perfusão.

Reações de hipersensibilidade
Também poderá ocorrer uma reação de hipersensibilidade (reação alérgica aguda a um medicamento).
As reações de hipersensibilidade agudas tipo I (mediadas por IgE) podem ser clinicamente indistinguíveis dos sintomas de RRP.

Durante qualquer perfusão pode surgir uma reação de hipersensibilidade, apesar de tipicamente não surgir durante a primeira perfusão.
Para perfusões subsequentes, sintomas mais graves do que os anteriormente desenvolvidos ou novos sintomas graves deverão levar a considerar a possibilidade de reação de hipersensibilidade.
Os doentes com hipersensibilidade conhecida a ocrelizumab, mediada por IgE, não podem receber tratamento com ocrelizumab.

Infeção
Em doentes com uma infeção ativa, a administração de Ocrelizumab tem de ser adiada até que a infeção esteja resolvida.

Recomenda-se que seja avaliado o estado imunitário do doente antes do tratamento, dado que doentes com compromisso imunitário grave (por exemplo, com linfopenia, neutropenia, hipogamaglobulinemia) não devem ser tratados.

A proporção global de doentes que desenvolveu uma infeção grave foi semelhante aos comparadores.
A frequência de infeções de grau 4 (potencialmente fatais) e grau 5 (fatais) foi baixa em todos os grupos de tratamento, mas na EMPP a frequência foi superior com Ocrelizumab comparativamente a placebo no caso de infeções potencialmente fatais (1,6% vs 0,4%) e fatais (0,6% vs 0%).
Todas as infeções potencialmente fatais foram resolvidas sem a descontinuação de ocrelizumab.

Na EMPP, doentes com dificuldade na deglutição têm um risco mais elevado de pneumonia por aspiração.
O tratamento com Ocrelizumab pode aumentar ainda mais o risco de pneumonia grave nestes doentes.
Os médicos devem atuar rapidamente nos doentes que apresentem pneumonia.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)
O risco de LMP não pode ser excluído uma vez que foram observados casos de infeções pelo vírus John Cunningham (JC) resultantes em LMP, em doentes tratados com anticorpos anti-CD20 e outras terapêuticas para a EM e associados a fatores de risco (por exemplo, população de doentes, polimedicação com imunossupressores).
Os médicos devem estar atentos para a presença de sinais e sintomas precoces de LMP, os quais podem incluir qualquer novo início ou agravamento de sinais ou sintomas neurológicos, dado que estes podem mimetizar a EM.

Caso se suspeite de LMP, o tratamento com Ocrelizumab tem de ser suspenso.
Deve ponderar-se uma avaliação que inclua ressonância magnética (RMN), preferencialmente com contraste (comparada com a RMN antes do tratamento), teste confirmatório de ácido desoxirribonucleico (ADN) do vírus John Cunningham (JC) no líquido cerebroespinhal (LCE), e avaliações neurológicas repetidas.
Caso se confirme LMP, o tratamento tem de ser descontinuado permanentemente.

Reativação da Hepatite B
Houve notificações de reativação do vírus da Hepatite B (VHB), em alguns casos resultando em hepatites fulminantes, insuficiência hepática e morte, em doentes tratados com outros anticorpos anti-CD20.

Seguindo as normas de orientação locais, deve ser realizada uma pesquisa do VHB em todos os doentes antes do início do tratamento com Ocrelizumab.
Os doentes com VHB ativo (isto é, com infeção ativa confirmada por resultados positivos nos testes de AgHBs e anti-HB) não devem ser tratados com Ocrelizumab.
Os doentes com serologia positiva (isto é, negativos para os AgHBs e positivos para o anticorpo HB core (AcHBc+); portadores do VHB (positivos para o antigénio de superfície, AgHBs+)) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorizados e controlados de acordo com os padrões médicoslocais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neoplasias malignas
Nos ensaios clínicos em doentes tratados com ocrelizumab foi observado um número aumentado de neoplasias malignas (incluindo cancros da mama), comparativamente aos grupos controlo.
No entanto, a incidência estava dentro da taxa esperada para uma população com EM.
Deve ser considerado o benefício-risco individual nos doentes com fatores de risco conhecidos para neoplasias malignas e nos doentes que estejam a ser ativamente monitorizados quanto à recorrência de doença maligna.
Doentes com uma neoplasia maligna ativa conhecida não devem ser tratados com Ocrelizumab.
Os doentes devem seguir as normas de orientação locais para o rastreio do cancro da mama.
Consultar a secção 4.2 para populações não estudadas.

No período de controlo dos ensaios clínicos, a incidência de cancros da pele não-melanoma foi baixa e não houve desequilíbrio entre os grupos de tratamento.
Foi observado um aumento na incidência entre os 3 e os 4 anos de tratamento devido a carcinoma basocelular, o qual não foi observado nos anos subsequentes.
A incidência mantém-se dentro da taxa esperada para uma população com EM.

Tratamento de doentes com compromisso imunitário grave
Doentes com compromisso imunitário grave não podem ser tratados até que a situação esteja resolvida.

Noutras doenças autoimunes, a utilização concomitante de Ocrelizumab com medicamentos imunossupressores (por exemplo, corticosteroides crónicos, fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) biológicos e não-biológicos, micofenolato de mofetil, ciclofosfamida, azatioprina) resultou num aumento das infeções graves, incluindo infeções oportunistas.
As infeções incluíram, entre outras, pneumonia atípica e pneumonia por Pneumocystis jirovecii, pneumonia de varicela, tuberculose e histoplasmose.
Em casos raros, algumas destas infeções foram fatais.
Uma análise exploratória identificou os seguintes fatores associados ao risco de infeções graves: doses mais elevadas de Ocrelizumab do que as recomendadas para a EM, outras comorbilidades e utilização crónica de imunossupressores/ corticosteroides.

Não se recomenda a utilização concomitante de outros imunossupressores com Ocrelizumab, à exceção dos corticosteroides para o tratamento sintomático dos surtos.
Há limitações no conhecimento sobre se a utilização concomitante de esteroides no tratamento sintomático dos surtos está associada a um risco aumentado de infeções na prática clínica.
Nos estudos principais com ocrelizumab na EM a administração de corticosteroides para o tratamento de surtos não foi associada a um risco aumentado de infeções graves.

Quando se inicia Ocrelizumab após uma terapêutica imunossupressora ou quando se inicia uma terapêutica imunossupressora após Ocrelizumab, deve ser tida em consideração a possibilidade de sobreposição dos efeitos farmacodinâmicos.
Recomenda-se precaução ao prescrever Ocrelizumab, tendo em consideração a farmacodinâmica de outras terapêuticas modificadoras da doença para a EM.

Vacinação
Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas vivas ou vivas-atenuadas, após o tratamento com Ocrelizumab, e não é recomendada a vacinação com vacinas vivas ou vivas-atenuadas durante o tratamento e até que ocorra repleção dos linfócitos B (em ensaios clínicos, o tempo médio para a repleção foi de 72 semanas).

Não existem dados disponíveis acerca dos efeitos da vacinação em doentes a receberem Ocrelizumab.
Os médicos deverão rever o estado de imunização dos doentes que sejam considerados para o tratamento com Ocrelizumab.
Os doentes que necessitem de vacinação devem completar a sua imunização, pelo menos, 6 semanas antes de iniciarem o tratamento com Ocrelizumab.

Exposição a ocrelizumab no útero e vacinação de crianças pequenas com vacinas vivas ou vivas-atenuadas
Devido à potencial depleção de linfócitos B em crianças pequenas de mães expostas a Ocrelizumab durante a gravidez, deve ser feita monitorização de depleção dos linfócitos B nas crianças pequenas e a vacinação com vacinas vivas ou vivas-atenuadas deve ser adiada até que a contagem de linfócitos B das crianças pequenas tenha recuperado.
A segurança e o momento para a vacinação devem ser discutidos com o médico da criança pequena.
Cuidados com a Dieta
Não aplicável.
Terapêutica Interrompida
Se falhar uma perfusão de Ocrelizumab, informe o seu médico para remarcá-la assim que possível.
Não espere até à sua próxima perfusão planeada.
Para ter todo o benefício de Ocrelizumab, é importante que cada perfusão lhe seja administrada no devido momento.
Cuidados no Armazenamento
Ocrelizumab vai ser conservado por um profissional de saúde no hospital ou numa clínica.

Este medicamento deve ser mantido fora da vista e do alcance das crianças.

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC).
Não congelar.
Manter os frascos para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Ocrelizumab tem de ser diluído antes de lhe ser administrado.
A diluição será realizada por um profissional de saúde.
Recomenda-se que o medicamento seja utilizado imediatamente após diluição.
Se não for utilizado imediatamente, o tempo e condições de armazenamento anteriores à utilização são da responsabilidade do profissional de saúde e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas a 2ºC- 8ºC e, subsequentemente, a 8 horas à temperatura ambiente.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.

Ocrelizumab + Vacinas vivas

Observações: Não foram realizados estudos formais de interação, uma vez que não são esperadas interações medicamentosas através das enzimas do citocromo P450, outras enzimas de metabolização ou transportadores.
Interações: Vacinação Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas virais vivas ou vivas-atenuadas após o tratamento com Ocrelizumab. Não existem dados disponíveis acerca dos efeitos da vacinação em doentes a receber Ocrelizumab. Após o tratamento com Ocrelizumab ao longo de 2 anos, a proporção de doentes com títulos de anticorpos positivos contra S. pneumoniae, papeira, rubéola e varicela foi, no geral, semelhante às proporções no início.

Ocrelizumab + Vacinas de vírus atenuados

Observações: Não foram realizados estudos formais de interação, uma vez que não são esperadas interações medicamentosas através das enzimas do citocromo P450, outras enzimas de metabolização ou transportadores.
Interações: Vacinação Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas virais vivas ou vivas-atenuadas após o tratamento com Ocrelizumab. Não existem dados disponíveis acerca dos efeitos da vacinação em doentes a receber Ocrelizumab. Após o tratamento com Ocrelizumab ao longo de 2 anos, a proporção de doentes com títulos de anticorpos positivos contra S. pneumoniae, papeira, rubéola e varicela foi, no geral, semelhante às proporções no início.

Ocrelizumab + Imunossupressores

Observações: Não foram realizados estudos formais de interação, uma vez que não são esperadas interações medicamentosas através das enzimas do citocromo P450, outras enzimas de metabolização ou transportadores.
Interações: Imunossupressores Não se recomenda a utilização concomitante de outros imunossupressores com Ocrelizumab, à exceção dos corticosteroides para o tratamento sintomático dos surtos.
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos enquanto recebem Ocrelizumab e durante 12 meses após a última perfusão de Ocrelizumab.

Ocrelizumab deve ser evitado durante a gravidez, exceto se os potenciais benefícios para a mãe ultrapassarem os eventuais riscos para o feto.

As mulheres devem ser aconselhadas a descontinuar a amamentação durante a terapêutica com Ocrelizumab.
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 14 de Maio de 2018