Nelarabina
O que é
Nelarabina pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como agentes antineoplásticos utilizados em quimioterapia para destruir alguns tipos de células cancerígenas.
A nelarabina é um pró-fármaco do análogo desoxiguanosina ara-G.
A nelarabina é um pró-fármaco do análogo desoxiguanosina ara-G.
Usos comuns
Tratamento da leucemia linfoblástica aguda das células T.
A leucemia causa um aumento anormal do número de glóbulos brancos no organismo, e por vezes também do sangue.
O anómalo elevado número de glóbulos brancos pode surgir no sangue e em outras partes do organismo.
O tipo de leucemia está relacionada com o tipo de glóbulos brancos maioritariamente envolvidos.
Neste caso, são células denominadas linfoblastos.
Tratamento do linfoma linfoblástico das células T.
Este linfoma é causado por uma massa de linfoblastos, um tipo de glóbulos brancos.
A leucemia causa um aumento anormal do número de glóbulos brancos no organismo, e por vezes também do sangue.
O anómalo elevado número de glóbulos brancos pode surgir no sangue e em outras partes do organismo.
O tipo de leucemia está relacionada com o tipo de glóbulos brancos maioritariamente envolvidos.
Neste caso, são células denominadas linfoblastos.
Tratamento do linfoma linfoblástico das células T.
Este linfoma é causado por uma massa de linfoblastos, um tipo de glóbulos brancos.
Tipo
Molécula pequena.
História
Em outubro de 2005, foi aprovado pelo FDA para leucemia linfoblástica aguda e linfoma linfoblástico de células T que não respondeu ou teve recaída após o tratamento com pelo menos dois regimes de quimioterapia.
Posteriormente, foi aprovado na União Europeia em outubro de 2005.
Posteriormente, foi aprovado na União Europeia em outubro de 2005.
Indicações
A nelarabina é indicada no tratamento de doentes com leucemia linfoblástica aguda das células T (LLA-T) e linfoma linfoblástico das células T (LLB-T), cuja doença não respondeu, ou recidivou após tratamento com, pelo menos, dois regimes de quimioterapia.
Devido à reduzida população de doentes nesta situação, a informação que sustenta estas indicações é baseada em dados limitados.
Devido à reduzida população de doentes nesta situação, a informação que sustenta estas indicações é baseada em dados limitados.
Classificação CFT
16.1.3 : Antimetabólitos
Mecanismo De Acção
A nelarabina é um pró-fármaco do análogo desoxiguanosina ara-G.
A nelarabina é rapidamente desmetilada pela adenosina deaminase (ADA) em ara-G e posteriormente fosforilada intracelularmente pela desoxiguanosina cinase e desoxicitidina cinase, no seu metabólito 5’-monofosfato.
O metabólito monofosfato é subsequentemente convertido na forma 5’-trifosfato activa, ara-GTP.
A acumulação de ara-GTP nos blastos leucémicos permite a incorporação preferencial de ara-GTP no ácido desoxirribonucleico (ADN), levando à inibição da síntese de ADN, resultando na morte celular.
Outros mecanismos podem contribuir para os efeitos citotóxicos da nelarabina.
In vitro, as células T são mais sensíveis que as células B aos efeitos citotóxicos da nelarabina.
A nelarabina é rapidamente desmetilada pela adenosina deaminase (ADA) em ara-G e posteriormente fosforilada intracelularmente pela desoxiguanosina cinase e desoxicitidina cinase, no seu metabólito 5’-monofosfato.
O metabólito monofosfato é subsequentemente convertido na forma 5’-trifosfato activa, ara-GTP.
A acumulação de ara-GTP nos blastos leucémicos permite a incorporação preferencial de ara-GTP no ácido desoxirribonucleico (ADN), levando à inibição da síntese de ADN, resultando na morte celular.
Outros mecanismos podem contribuir para os efeitos citotóxicos da nelarabina.
In vitro, as células T são mais sensíveis que as células B aos efeitos citotóxicos da nelarabina.
Posologia Orientativa
Adultos e adolescentes (idade igual ou superior a 16 anos):
A dose recomendada de nelarabina em adultos é de 1.500 mg/m2, administrado por via intravenosa durante duas horas, nos dias 1, 3 e 5 e repetidamente a cada 21 dias.
Crianças e adolescentes (idade igual ou inferior a 21 anos):
A dose recomendada de nelarabina em crianças e adolescentes é de 650 mg/m2, administrada por via intravenosa durante uma hora diária, em 5 dias consecutivos, a cada 21 dias.
A dose recomendada de nelarabina em adultos é de 1.500 mg/m2, administrado por via intravenosa durante duas horas, nos dias 1, 3 e 5 e repetidamente a cada 21 dias.
Crianças e adolescentes (idade igual ou inferior a 21 anos):
A dose recomendada de nelarabina em crianças e adolescentes é de 650 mg/m2, administrada por via intravenosa durante uma hora diária, em 5 dias consecutivos, a cada 21 dias.
Administração
A nelarabina deve ser administrada apenas por via intravenosa e exclusivamente sob a supervisão de um médico experiente na utilização de agentes citotóxicos.
Recomenda-se que os doentes em tratamento com nelarabina sejam hidratados por via intravenosa, de acordo com a prática médica padrão para o controlo de hiperuricemia em doentes com risco de síndrome de lise tumoral. Deve considerar-se a utilização de alopurinol nos doentes em risco de hiperuricemia.
Deve monitorizar-se com regularidade o hemograma completo incluindo plaquetas
A nelarabina não deve ser diluída antes da administração.
A dose adequada de nelarabina deve ser transferida para sacos de perfusão de cloreto de polivinilo (PVC) ou acetato de etil vinil (EVA) ou para recipientes de vidro e administrada por via intravenosa durante duas horas em doentes adultos e em perfusão de uma hora em doentes pediátricos.
Recomenda-se que os doentes em tratamento com nelarabina sejam hidratados por via intravenosa, de acordo com a prática médica padrão para o controlo de hiperuricemia em doentes com risco de síndrome de lise tumoral. Deve considerar-se a utilização de alopurinol nos doentes em risco de hiperuricemia.
Deve monitorizar-se com regularidade o hemograma completo incluindo plaquetas
A nelarabina não deve ser diluída antes da administração.
A dose adequada de nelarabina deve ser transferida para sacos de perfusão de cloreto de polivinilo (PVC) ou acetato de etil vinil (EVA) ou para recipientes de vidro e administrada por via intravenosa durante duas horas em doentes adultos e em perfusão de uma hora em doentes pediátricos.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade à Nelarabina.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Efeitos secundários muito frequentes
Estes podem afectar mais de 1 em 10 pessoas tratadas com Nelarabina.
Sinais de infecção.
Nelarabina pode reduzir o número de glóbulos brancos e diminuir a sua resistência a infecções (incluindo pneumonia).
Isto pode ser fatal.
Os sinais de infecção incluem:
- febre
- deterioração grave da sua condição geral
- sintomas locais tais como dor de garganta, dor na boca ou problemas urinários (por exemplo sensação de ardor ao urinar, o que pode ser uma infecção urinária)
Informe o médico imediatamente, se tiver algum destes sintomas.
Outros efeitos secundários muito frequentes
- Alterações na sensibilidade nas mãos ou pés, fraqueza muscular apresentando-se como dificuldade em se levantar de uma cadeira, ou dificuldade em andar (neuropatia periférica); sensibilidade reduzida a pequenos toques, ou dor; sensações anormais tais como ardor e picadas, uma sensação de formigueiro na pele.
- Sensação geral de fraqueza e cansaço (anemia temporária).
Em alguns casos, pode precisar de uma transfusão sanguínea.
- Aparecimento pouco comum de nódoas negras ou hemorragias, causadas por uma diminuição do número de células responsáveis pela coagulação do sangue.
Tal pode originar hemorragias graves causadas por pequenas feridas, como um pequeno corte.
Raramente, pode mesmo resultar em hemorragias mais graves (hemorragias).
Fale com o médico para saber como minimizar o risco de hemorragias.
- Sensação de sonolência ou sono; dor de cabeça; tonturas.
- Falta de ar, respiração difícil ou ofegante, tosse.
- Sensação de indisposição (náuseas), má disposição (vómitos), diarreia; prisão de ventre.
- Dor muscular.
- Inchaço em zonas do corpo causado pela acumulação de quantidades anormais de fluídos (edema).
- Temperatura corporal elevada (febre); cansaço, fraqueza/perda de força.
Informe o médico caso algum destes sintomas se tornar incomodativo.
Efeitos secundários frequentes
Estes podem afectar até 1 em 10 pessoas tratadas com Nelarabina.
- contrações musculares violentas e incontroláveis habitualmente acompanhadas por inconsciência que se pode dever a um ataque epiléptico (convulsões).
- Descoordenação e falta de coordenação afectando o equilíbrio, o andar, movimentos dos membros ou olhos, ou o discurso.
- Tremor rítmico não intencional de um ou mais membros (tremores).
- Fraqueza muscular (possivelmente associada a neuropatia periférica – ver acima), dor nas articulações, dor nas costas, dor nas mãos e pés incluindo sensação de formigueiro e dormência.
- Baixa pressão sanguínea.
- Perda de peso e falta de apetite (anorexia); dor no estômago, dor na boca, úlceras na boca ou inflamação.
- Problemas de memória, desorientação, visão turva, perda ou alteração do paladar (disgeusia).
- Acumulação de fluídos em redor dos pulmões originando dor no peito e dificuldade em respirar (derrame pleural); respiração ruidosa.
- Aumento das quantidades de bilirrubina no sangue, que pode causar amarelecimento da pele e pode fazer com que se sinta letárgico.
- Aumento dos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas.
- Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina (um sinal de problemas nos rins, que pode originar menor frequência em urinar).
- A libertação do conteúdo das células tumorais (síndrome de lise tumoral), que pode colocar stress adicional no seu organismo.
- Sintomas iniciais incluindo náuseas e vómitos, falta de ar, batimento cardíaco irregular, turvação da urina, letargia e/ou desconforto articular.
Se estes sintomas ocorrerem, é mais provável que ocorram na primeira administração.
O médico tomará as precauções adequadas para minimizar este risco.
Baixos níveis sanguíneos de algumas substâncias:
- baixo nível de cálcio, que pode causar cãibras musculares, cãibras abdominais ou espasmos
- baixo nível de magnésio, que pode causar fraqueza muscular, confusão, movimentos bruscos, pressão arterial elevada, ritmo cardíaco irregular e reflexos diminuídos com níveis gravemente baixos de magnésio no sangue.
- baixos níveis de potássio podem causar sensação de fraqueza
- baixos níveis de glucose, que podem causar náuseas, suores, fraqueza, desmaios, confusão ou alucinações.
Informe o médico caso algum destes sintomas se tornar incomodativo.
Efeitos secundários raros
Estes podem afectar até 1 em cada 1.000 pessoas tratadas com Nelarabina
- Doença grave que destrói o músculo esquelético, caracterizada pela presença de mioglobina (um produto de decomposição de células musculares) na urina (Rabdomiólise), aumento da creatina fosfoquinase no sangue.
Informe o médico caso algum destes sintomas se tornar incomodativo.
Estes podem afectar mais de 1 em 10 pessoas tratadas com Nelarabina.
Sinais de infecção.
Nelarabina pode reduzir o número de glóbulos brancos e diminuir a sua resistência a infecções (incluindo pneumonia).
Isto pode ser fatal.
Os sinais de infecção incluem:
- febre
- deterioração grave da sua condição geral
- sintomas locais tais como dor de garganta, dor na boca ou problemas urinários (por exemplo sensação de ardor ao urinar, o que pode ser uma infecção urinária)
Informe o médico imediatamente, se tiver algum destes sintomas.
Outros efeitos secundários muito frequentes
- Alterações na sensibilidade nas mãos ou pés, fraqueza muscular apresentando-se como dificuldade em se levantar de uma cadeira, ou dificuldade em andar (neuropatia periférica); sensibilidade reduzida a pequenos toques, ou dor; sensações anormais tais como ardor e picadas, uma sensação de formigueiro na pele.
- Sensação geral de fraqueza e cansaço (anemia temporária).
Em alguns casos, pode precisar de uma transfusão sanguínea.
- Aparecimento pouco comum de nódoas negras ou hemorragias, causadas por uma diminuição do número de células responsáveis pela coagulação do sangue.
Tal pode originar hemorragias graves causadas por pequenas feridas, como um pequeno corte.
Raramente, pode mesmo resultar em hemorragias mais graves (hemorragias).
Fale com o médico para saber como minimizar o risco de hemorragias.
- Sensação de sonolência ou sono; dor de cabeça; tonturas.
- Falta de ar, respiração difícil ou ofegante, tosse.
- Sensação de indisposição (náuseas), má disposição (vómitos), diarreia; prisão de ventre.
- Dor muscular.
- Inchaço em zonas do corpo causado pela acumulação de quantidades anormais de fluídos (edema).
- Temperatura corporal elevada (febre); cansaço, fraqueza/perda de força.
Informe o médico caso algum destes sintomas se tornar incomodativo.
Efeitos secundários frequentes
Estes podem afectar até 1 em 10 pessoas tratadas com Nelarabina.
- contrações musculares violentas e incontroláveis habitualmente acompanhadas por inconsciência que se pode dever a um ataque epiléptico (convulsões).
- Descoordenação e falta de coordenação afectando o equilíbrio, o andar, movimentos dos membros ou olhos, ou o discurso.
- Tremor rítmico não intencional de um ou mais membros (tremores).
- Fraqueza muscular (possivelmente associada a neuropatia periférica – ver acima), dor nas articulações, dor nas costas, dor nas mãos e pés incluindo sensação de formigueiro e dormência.
- Baixa pressão sanguínea.
- Perda de peso e falta de apetite (anorexia); dor no estômago, dor na boca, úlceras na boca ou inflamação.
- Problemas de memória, desorientação, visão turva, perda ou alteração do paladar (disgeusia).
- Acumulação de fluídos em redor dos pulmões originando dor no peito e dificuldade em respirar (derrame pleural); respiração ruidosa.
- Aumento das quantidades de bilirrubina no sangue, que pode causar amarelecimento da pele e pode fazer com que se sinta letárgico.
- Aumento dos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas.
- Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina (um sinal de problemas nos rins, que pode originar menor frequência em urinar).
- A libertação do conteúdo das células tumorais (síndrome de lise tumoral), que pode colocar stress adicional no seu organismo.
- Sintomas iniciais incluindo náuseas e vómitos, falta de ar, batimento cardíaco irregular, turvação da urina, letargia e/ou desconforto articular.
Se estes sintomas ocorrerem, é mais provável que ocorram na primeira administração.
O médico tomará as precauções adequadas para minimizar este risco.
Baixos níveis sanguíneos de algumas substâncias:
- baixo nível de cálcio, que pode causar cãibras musculares, cãibras abdominais ou espasmos
- baixo nível de magnésio, que pode causar fraqueza muscular, confusão, movimentos bruscos, pressão arterial elevada, ritmo cardíaco irregular e reflexos diminuídos com níveis gravemente baixos de magnésio no sangue.
- baixos níveis de potássio podem causar sensação de fraqueza
- baixos níveis de glucose, que podem causar náuseas, suores, fraqueza, desmaios, confusão ou alucinações.
Informe o médico caso algum destes sintomas se tornar incomodativo.
Efeitos secundários raros
Estes podem afectar até 1 em cada 1.000 pessoas tratadas com Nelarabina
- Doença grave que destrói o músculo esquelético, caracterizada pela presença de mioglobina (um produto de decomposição de células musculares) na urina (Rabdomiólise), aumento da creatina fosfoquinase no sangue.
Informe o médico caso algum destes sintomas se tornar incomodativo.
Advertências
Gravidez:A nelarabina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.
Aleitamento:A amamentação deverá ser descontinuada.
Condução:Os doentes deverão ser alertados de que a sonolência poderá afectar o desempenho de tarefas de destreza, tais como conduzir.
Precauções Gerais
Foram notificadas reacções neurológicas graves com a utilização da nelarabina.
Estas reacções incluem estado mental alterado incluindo sonolência grave, efeitos no sistema nervoso central incluindo convulsões, e neuropatia periférica, desde dormência e parestesias a fraqueza motora e paralesia.
Foram também notificadas reacções associados a desmielinização e neuropatias periféricas ascendentes semelhantes em aparência ao Síndrome de Guillain-Barré.
A total recuperação destas reacções nem sempre ocorreu com a cessação do tratamento com nelarabina.
Assim, recomenda-se vivamente a monitorização cuidadosa das reacções neurológicas, devendo interromper-se a administração da nelarabina ao primeiro sinal de reacções neurológicas de grau ≥ a 2, do NCI CTCAE.
A neurotoxicidade é a toxicidade limitante da dose da nelarabina.
Recomenda-se a monitorização dos doentes em tratamento com nelarabina quanto a sinais e sintomas de toxicidade neurológica.
Os sinais e sintomas frequentes relacionados com a neurotoxicidade da nelarabina incluem sonolência, confusão, convulsões, ataxia, parestesias e hipoestesia.
A toxicidade neurológica grave pode manifestar-se como coma, estado de mal epiléptico, desmielinização, ou neuropatia ascendente semelhante em aparência ao Síndrome de Guillain-Barré.
Os doentes tratados anteriormente ou concomitantemente com quimioterapia intratecal ou sujeitos a irradiação crânio-espinal prévia têm um potencial aumento do risco de efeitos adversos neurológicos, pelo que não se recomenda a terapêutica intratecal e/ou irradiação crânio-espinal concomitante.
A imunização por vacinas com organismos vivos tem potencial infecioso em hospedeiros imunocomprometidos.
Assim, não se recomenda a imunização por vacinas com organismos vivos.
Têm sido associadas leucopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia (incluindo neutropenia febril) à terapêutica com nelarabina.
Deverá monitorizar-se regularmente o hemograma completo incluindo plaquetas.
Recomenda-se que os doentes em tratamento com nelarabina sejam hidratados por via intravenosa, de acordo com a prática médica padrão para o tratamento de hiperuricemia em doentes com risco de síndrome de lise tumoral.
Deverá considerar-se a utilização de alopurinol em doentes em risco de hiperuricemia.
Os estudos clínicos de nelarabina não incluíram um número suficiente de doentes com idade ≥65 anos, de forma a determinar se estes respondem de forma diferente dos doentes mais jovens.
Numa análise exploratória, a idade avançada, especialmente ≥65 anos, parece estar associada a um aumento da taxa de efeitos adversos neurológicos.
Não foram efectuados testes de carcinogenicidade à nelarabina.
No entanto, é conhecida a genotoxicidade da nelarabina para as células dos mamíferos.
Estas reacções incluem estado mental alterado incluindo sonolência grave, efeitos no sistema nervoso central incluindo convulsões, e neuropatia periférica, desde dormência e parestesias a fraqueza motora e paralesia.
Foram também notificadas reacções associados a desmielinização e neuropatias periféricas ascendentes semelhantes em aparência ao Síndrome de Guillain-Barré.
A total recuperação destas reacções nem sempre ocorreu com a cessação do tratamento com nelarabina.
Assim, recomenda-se vivamente a monitorização cuidadosa das reacções neurológicas, devendo interromper-se a administração da nelarabina ao primeiro sinal de reacções neurológicas de grau ≥ a 2, do NCI CTCAE.
A neurotoxicidade é a toxicidade limitante da dose da nelarabina.
Recomenda-se a monitorização dos doentes em tratamento com nelarabina quanto a sinais e sintomas de toxicidade neurológica.
Os sinais e sintomas frequentes relacionados com a neurotoxicidade da nelarabina incluem sonolência, confusão, convulsões, ataxia, parestesias e hipoestesia.
A toxicidade neurológica grave pode manifestar-se como coma, estado de mal epiléptico, desmielinização, ou neuropatia ascendente semelhante em aparência ao Síndrome de Guillain-Barré.
Os doentes tratados anteriormente ou concomitantemente com quimioterapia intratecal ou sujeitos a irradiação crânio-espinal prévia têm um potencial aumento do risco de efeitos adversos neurológicos, pelo que não se recomenda a terapêutica intratecal e/ou irradiação crânio-espinal concomitante.
A imunização por vacinas com organismos vivos tem potencial infecioso em hospedeiros imunocomprometidos.
Assim, não se recomenda a imunização por vacinas com organismos vivos.
Têm sido associadas leucopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia (incluindo neutropenia febril) à terapêutica com nelarabina.
Deverá monitorizar-se regularmente o hemograma completo incluindo plaquetas.
Recomenda-se que os doentes em tratamento com nelarabina sejam hidratados por via intravenosa, de acordo com a prática médica padrão para o tratamento de hiperuricemia em doentes com risco de síndrome de lise tumoral.
Deverá considerar-se a utilização de alopurinol em doentes em risco de hiperuricemia.
Os estudos clínicos de nelarabina não incluíram um número suficiente de doentes com idade ≥65 anos, de forma a determinar se estes respondem de forma diferente dos doentes mais jovens.
Numa análise exploratória, a idade avançada, especialmente ≥65 anos, parece estar associada a um aumento da taxa de efeitos adversos neurológicos.
Não foram efectuados testes de carcinogenicidade à nelarabina.
No entanto, é conhecida a genotoxicidade da nelarabina para as células dos mamíferos.
Cuidados com a Dieta
Não interfere com alimentos e bebidas.
Terapêutica Interrompida
Este medicamento é administrado em meio hospitalar.
Cuidados no Armazenamento
Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Após abertura do frasco para injectáveis, o medicamento é estável até 8 horas, a uma temperatura até 30ºC.
Este medicamento é armazenado em meio hospitalar.
Após abertura do frasco para injectáveis, o medicamento é estável até 8 horas, a uma temperatura até 30ºC.
Este medicamento é armazenado em meio hospitalar.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Nelarabina Pentostatina
Observações: A nelarabina e a ara - G não inibiram significativamente in vitro a atividade das principais isoenzimas hepáticas do citocromo P450 (CYP) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP3A4.Interacções: Não se recomenda a administração concomitante de nelarabina com inibidores da adenosina de aminase, tais como a pentostatina. A administração concomitante pode reduzir a eficácia da nelarabina e/ou alterar o perfil de efeitos adversos de cada substância activa. - Pentostatina
Nelarabina Inibidores da adenosina
Observações: A nelarabina e a ara - G não inibiram significativamente in vitro a atividade das principais isoenzimas hepáticas do citocromo P450 (CYP) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP3A4.Interacções: Não se recomenda a administração concomitante de nelarabina com inibidores da adenosina de aminase, tais como a pentostatina. A administração concomitante pode reduzir a eficácia da nelarabina e/ou alterar o perfil de efeitos adversos de cada substância activa. - Inibidores da adenosina
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.
A nelarabina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.
A amamentação deverá ser descontinuada.
Os doentes tratados com nelarabina estão em risco potencial de sofrer de sonolência durante e após vários dias de tratamento.
Os doentes deverão ser alertados de que a sonolência poderá afectar o desempenho de tarefas de destreza, tais como conduzir.
A nelarabina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.
A amamentação deverá ser descontinuada.
Os doentes tratados com nelarabina estão em risco potencial de sofrer de sonolência durante e após vários dias de tratamento.
Os doentes deverão ser alertados de que a sonolência poderá afectar o desempenho de tarefas de destreza, tais como conduzir.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 25 de Janeiro de 2023
