Mitoxantrona

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Condução
O que é
Mitoxantrona é um agente antineoplásico derivado da antracenodiona.

A mitoxantrona é um antineoplásico que possui efeito citotóxico sobre células proliferativas e não-proliferativas. O fármaco reage com o DNA; intercala-se entre as cadeias do DNA e do RNA, mas também inibe as topoisometases dos tipos I e II, o que evita a separação da cadeia dupla do DNA e com isso a duplicação e a transcrição.
Usos comuns
A Mitoxantrona está indicada para o tratamento de cancro da mama metastizado, linfoma não-Hodgkin e leucemia não linfocítica aguda no adulto.

A Mitoxantrona tem sido usada no tratamento paliativo do carcinoma hepatocelular primário inoperável.

A Mitoxantrona, em associação com baixas doses de corticosteróides orais, incluindo prednisona e hidrocortisona, está indicada como quimioterapia primária do cancro da próstata hormonorresistente avançado acompanhado de dor.
Tipo
Molécula pequena.
História
Sem informação.
Indicações
A Mitoxantrona é um medicamento antineoplásico.

A Mitoxantrona está indicada para o tratamento de cancro da mama metastizado, linfoma não-Hodgkin e leucemia não linfocítica aguda no adulto.

A Mitoxantrona tem sido usada no tratamento paliativo do carcinoma hepatocelular primário inoperável.

A Mitoxantrona, em associação com baixas doses de corticosteróides orais, incluindo prednisona e hidrocortisona, está indicada como quimioterapia primária do cancro da próstata hormonorresistente avançado acompanhado de dor.
Classificação CFT

16.01.06 : Citotóxicos que se intercalam no ADN

Mecanismo De Acção
Embora o mecanismo de acção não esteja completamente determinado, a mitoxantrona é um agente reactivo com o ADN.

Exerce o seu efeito citotóxico nas células humanas de culturas proliferativas e não proliferativas, sugerindo actividade contra neoplasias de proliferação rápida e de crescimento lento.
Posologia Orientativa
Cancro da mama metastizado, linfoma não-Hodgkin, hepatoma:
a) Agente único – A dose inicial recomendada de Mitoxantrona quando usado como agente único é de 14 mg/m2 da superfície corporal, administrada numa dose única por via endovenosa, que pode ser repetida em intervalos de 21 dias.
Recomenda-se uma dose inicial mais baixa (12 mg/m2 ou menos) em doentes com reservas inadequadas da medula óssea, como por exemplo devido a quimioterapia prévia ou mau estado geral.

Leucemia não-linfocítica aguda:
a) Agente único – Na indução de uma remissão, a dose recomendada de Mitoxantrona
é de 12 mg/m2 da superfície corporal, administrada por via endovenosa numa dose única diária, durante cinco dias consecutivos (total de 60 mg/m2).

Cancro da próstata hormonorresistente:
Baseado em resultados de dois estudos comparativos de Fase III com a mitoxantrona e corticosteróides orais (prednisona 10 mg/dia ou hidrocortisona 40 mg/dia) versus corticosteróides, a dose recomendada de Mitoxantrona é de 12 a 14 mg/m2, administrada por perfusão de curta duração, de 21 em 21 dias.
Administração
Modo de administração intravenosa:
Deve ser tomado todo o cuidado de modo a evitar o contacto do medicamento com a pele, mucosas ou olhos.

As mulheres grávidas não deverão ser envolvidas na reconstituição ou administração de Mitoxantrona

Antes da sua utilização, a mitoxantrona deve ser diluída em 50 – 100 ml de solução salina isotónica ou solução dextrosada a 5%.

É aconselhável injectar lentamente a mitoxantrona, idealmente através de um sistema de perfusão intravenosa.

Pode também ser administrado num sistema de perfusão curta (15-30 minutos) após diluição da dose calculada em 50-100 ml das soluções já referidas.

Em qualquer caso, a mitoxantrona não deve ser administrada em perfusão inferior a 15 min.

A Mitoxantrona não deve ser misturada com outros fármacos na mesma perfusão, nomeadamente a heparina, visto poder formar-se um precipitado.

Se ocorrer extravasão a administração deve ser interrompida imediatamente e retomada noutra veia. As propriedades não vesicantes da mitoxantrona minimizam a possibilidade de reacções locais graves após extravasão.
Contra-Indicações
Está contra-indicada em doentes com hipersensibilidade conhecida à Mitoxantrona.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Após a administração de mitoxantrona nas doses recomendadas pode esperar-se um certo grau de leucopenia.

É pouco frequente a diminuição do número de leucócitos para valores inferiores a 1.000/mm3 com dose única administrada de 21 em 21 dias.

A leucopenia é habitualmente transitória, atingindo o seu nadir 10 dias após a administração. A recuperação verifica-se em regra por volta do 21º dia.

Pode ocorrer trombocitopenia e mais raramente anemia.

A mielossupressão pode ser mais grave e prolongada em doentes submetidos previamente a quimioterapia ou radioterapia ou em doentes debilitados.

Os efeitos secundários observados com maior frequência com a mitoxantrona administrada como agente único de 21 em 21 dias no tratamento do cancro da mama metastizado e linfomas, são as náuseas e os vómitos, embora na maioria das vezes sejam ligeiros e transitórios.

Pode ocorrer alopécia ligeira e reversível após a interrupção do tratamento.

Outros efeitos secundários têm sido ocasionalmente referidos tais como amenorreia, anorexia, obstipação, diarreia, dispneia, fadiga e fraqueza, febre, hemorragia gastrointestinal, estomatite/mucosite e efeitos secundários neurológicos não específicos.

Os efeitos secundários que ocorrem em doentes com leucemia são geralmente semelhantes, embora com maior frequência e gravidade, particularmente estomatite e mucosite.

Têm sido referidos casos de extravasão no local de administração, o que pode resultar em eritema, edema, dor, queimadura e/ou descoloração azul da pele. A extravasão pode resultar em necrose tecidular com necessidade de desbridamento e enxerto de pele.

Também foram referidos casos de flebite no local de administração.

Têm sido observadas, raramente, alterações dos valores laboratoriais como, por exemplo, uma elevação dos níveis da creatinina sérica e ureia, aumento dos níveis das enzimas hepáticas (com referências ocasionais de insuficiência hepática grave em doentes com leucemia).

Alterações cardiovasculares, que apenas ocasionalmente tiveram significado clínico, incluem a diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda, alterações no ECG e arritmia aguda.

Tem sido referida insuficiência cardíaca congestiva que geralmente responde bem ao tratamento com digitálicos e/ou diuréticos.

Em doentes com leucemia houve um aumento da frequência de efeitos adversos cardíacos.

Nestas situações foi difícil avaliar o papel directo da mitoxantrona, pois a maioria dos doentes foram tratados previamente com antraciclinas e o curso clínico destes doentes foi complicado pela anemia, febre, sépsis e terapêutica endovenosa com soros.

A Mitoxantrona pode provocar uma coloração azul esverdeada na urina 24 horas após a administração e os doentes devem ser avisados. Tem sido raramente observada uma descoloração azul da esclerótica que é reversível.

Num estudo aleatório em doentes com cancro da próstata hormonorresistente em que foi feito um escalonamento da dose sempre que o número de neutrófilos era superior a 1.000 mm3, foi observada uma neutropénia de grau 4 (< 500/mm3) em 54% dos doentes tratados com mitoxantrona e baixas doses de prednisona.

Num outro estudo aleatório em que os doentes foram tratados com 14 mg/m2, foi observada uma neutropenia em 23% dos doentes tratados com mitoxantrona e hidrocortisona.

Febre e infecção por neutropenia ocorreram em 11% e 10% dos doentes tratados com mitoxantrona e corticosteróides, respetivamente, nos dois estudos. Nestes estudos ocorreu trombocitopenia (50.000/mm3) em 4% e 3% dos doentes tratados com mitoxantrona e corticosteróides.

Infecções e infestações
Muito frequentes (≥1/10): febre, infecção por neutropenia;

Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100): leucopenia, trombocitopenia;
Raros (≥1/10.000, <1/1.000): anemia;
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): neutropenia;

Afecções oculares
Raros (≥1/10.000, <1/1.000): descoloração azul da esclerótica;

Cardiopatias
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda, alterações no ECG; arritmia aguda; insuficiência cardíaca congestiva;

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Raros (≥1/10.000, <1/1.000): dispneia;

Doenças gastrointestinais
Raros (≥1/10.000, <1/1.000): obstipação, diarreia, hemorragia gastrointestinal, estomatite, mucosite;
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): náuseas, vómitos;

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): alopécia ligeira;

Doenças renais e urinárias
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): coloração azul esverdeada na urina;

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Raros (≥1/10.000, <1/1.000): fadiga, fraqueza e febre;
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): extravasão no local de administração que pode resultar em eritema, edema, dor, queimadura e/ou descoloração azul da pele, necrose tecidular, flebite;

Exames complementares de diagnóstico
Raros (≥1/10.000, <1/1.000): elevação dos níveis da creatinina sérica e ureia, aumento dos níveis das enzimas hepáticas.
Advertências
Gravidez
Gravidez
Gravidez:A mitoxantrona não deve ser administrada durante a gravidez.
Aleitamento
Aleitamento
Aleitamento:A mitoxantrona é excretada no leite materno e foi detectada no leite materno até um mês após a última administração. Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes de mitoxantrona, a amamentação está contra-indicada e deve ser interrompida antes de iniciar o tratamento.
Condução
Condução
Condução:A mitoxantrona tem pouca influência sobre a capacidade de conduzir e usar máquinas. Podem ocorrer confusão e fadiga após a administração de mitoxantrona.
Precauções Gerais
Advertências:
A Mitoxantrona não está indicada para administração intra-arterial.
Foram referidos casos de neuropatia local/regional, alguns irreversíveis, após a administração intra-arterial.

A Mitoxantrona não está indicada para administração intratecal.
Foram referidos casos de neuropatia, incluindo paralisia e disfunções intestinais e vesicais, após a administração intratecal.

A Mitoxantrona deve ser usada com precaução em doentes com mielossupressão ou mau estado geral.

Podem ocorrer com a mitoxantrona alterações cardíacas funcionais, incluindo diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE) e insuficiência cardíaca congestiva.

A toxicidade cardíaca é observada com maior frequência em doentes submetidos a tratamento prévio com antraciclinas, radioterapia do mediastino/torácica ou com doença cardiovascular pré-existente.

Estes doentes devem ser submetidos a uma monitorização ecocardiográfica regular da FEVE, desde o início do tratamento.

Também se recomenda que doentes sem factores de risco identificáveis, submetidos a tratamento com a mitoxantrona, cuja dose cumulativa exceda os 160 mg/m2, efetuem exames cardíacos regulares.

Recomenda-se uma vigilância cuidadosa a doentes com insuficiência hepática grave.

Os sulfitos podem originar reacções de tipo alérgico, incluindo sintomas anafilácticos e broncospasmos, em doentes susceptíveis, especialmente naqueles com história de asma ou alergia.

Precauções:
A Mitoxantrona é um medicamento citotóxico que deverá ser usado por médicos familiarizados com a manipulação de antineoplásicos e em locais que disponham de meios para a monitorização dos parâmetros clínicos, hematológicos e bioquímicos, durante e após o tratamento.

Antes de cada ciclo de tratamento deve ser realizado um hemograma completo pois, com base naqueles valores, pode ser necessário o ajuste da dose.

Pode ocorrer hiperuricemia resultante de uma lise rápida das células tumorais pela mitoxantrona.

Devem ser monitorizados os níveis séricos do ácido úrico e instituída uma terapêutica hipouricémica antes do início do tratamento antileucémico.

As infecções sistémicas devem ser tratadas concomitantemente com ou imediatamente antes do início da terapêutica com Mitoxantrona.

A imunização efectuada durante a terapêutica com mitoxantrona pode não ser eficaz. De um modo geral, não está recomendada a imunização com vacinas vivas víricas.

Os doentes devem ser avisados de que a Mitoxantrona pode provocar uma coloração azul esverdeada na urina nas 24h após a administração. Pode ocorrer também uma descoloração azulada da esclerótica.

Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas da mielossupressão.

Cada ml de solução de Mitoxantrona contém aproximadamente 3,16 mg de sódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.
Cuidados com a Dieta
Não interfere com alimentos e bebidas.
Terapêutica Interrompida
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
O médico indicará a duração do tratamento com Mitoxantrona.
Cuidados no Armazenamento
Conservar a temperatura inferior a 25ºC. Não congelar.

Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ibritumomab tiuxetano Mitoxantrona

Observações: Não são conhecidas quaisquer interações com outros medicamentos. Não foram realizados estudos de interacção.
Interacções: Num ensaio clínico em que Ibritumomab tiuxetano foi administrado como consolidação após uma anterior quimioterapia de primeira linha, foi observada uma maior frequência de neutropenia e trombocitopenia grave e prolongada em doentes aos quais Ibritumomab tiuxetano tinha sido administrado num prazo 7 de 4 meses após uma quimioterapia combinada de fludarabina com mitoxantrona e/ou ciclofosfamida, comparativamente a doentes aos quais tinha sido administrado outro tipo de quimioterapia. - Mitoxantrona
Usar com precaução

Mitoxantrona Antineoplásicos

Observações: n.d.
Interacções: Os inibidores da topoisomerase II, incluindo o cloridrato de mitoxantrona, quando utilizados concomitantemente com outros agentes antineoplásicos e/ou radioterapia, têm sido associados ao desenvolvimento de leucemia mielóide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD). - Antineoplásicos
Usar com precaução

Mitoxantrona Radioterapia

Observações: n.d.
Interacções: Os inibidores da topoisomerase II, incluindo o cloridrato de mitoxantrona, quando utilizados concomitantemente com outros agentes antineoplásicos e/ou radioterapia, têm sido associados ao desenvolvimento de leucemia mielóide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD). - Radioterapia
Sem efeito descrito

Mitoxantrona Corticosteróides

Observações: n.d.
Interacções: Não há evidência de interacções medicamentosas quando a mitoxantrona é administrada com corticosteróides. - Corticosteróides
Usar com precaução

Vemurafenib Mitoxantrona

Observações: n.d.
Interacções: Os estudos in vitro demonstraram que o vemurafenib é um inibidor dos transportadores de efluxo gp-P e BCRP. A relevância clínica desta observação é desconhecida. Não pode ser excluído que vemurafenib possa aumentar a exposição de outros medicamentos transportados por gp-P (por exemplo, aliscireno, colquicina, digoxina, everolímus, fexofenadina) ou BCRP (por exemplo, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina). Muitos medicamentos antineoplásicos são substratos de gp-P e/ou BCRP. Por conseguinte, existe um risco teórico de interacção com vemurafenib. O possível efeito de vemurafenib noutros transportadores é atualmente desconhecido. - Mitoxantrona
Usar com precaução

Alectinib Mitoxantrona

Observações: Com base nos dados in vitro, CYP3A4 é a principal enzima que medeia o metabolismo do alectinib e do metabolito principal M4, o CYP3A4 contribui para 40%-50% da totalidade do metabolismo hepático. O M4 mostrou potência e atividade in vitro similar contra o ALK.
Interacções: Quando Alectinib é administrado concomitantemente com substratos da BRCP (por exemplo, metotrexato, mitoxantrona, topotecano e lapatinib) recomenda-se monitorização apropriada. - Mitoxantrona
Não recomendado/Evitar

Rolapitant Mitoxantrona

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da BCRP Rolapitant é um inibidor da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP). O aumento das concentrações plasmáticas dos substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, irinotecano, topotecano, mitoxantrona, rosuvastatina, sulfassalazina, doxorrubicina, bendamustina) pode resultar em potenciais reacções adversas. A co-administração de uma dose única de 180 mg de rolapitant com sulfassalazina, um substrato da BCRP, resultou aproximadamente na duplicação da Cmax e da AUC da sulfasalazina. Se a combinação não puder ser evitada, deve ser feita a monitorização clínica e biológica de reacções adversas relacionadas com o medicamento concomitante. Deve ser usada a menor dose eficaz de rosuvastatina. - Mitoxantrona
Não recomendado/Evitar

Sonidegib Mitoxantrona

Observações: n.d.
Interacções: Efeitos de sonidegib em outros medicamentos: O sonidegib é um inibidor competitivo da CYP2B6 e CYP2C9 in vitro, aumentando potencialmente as concentrações de substâncias metabolizadas por estas enzimas. O sonidegib é também um inibidor (IC50 ~1,5µM) da proteína de resistência ao cancro da mama (breast cancer resistance protein - BCRP). Os doentes que utilizem concomitantemente substratos das enzimas CYP2B6 e CYP2C9 ou transportadores, devem ser cuidadosamente monitorizados para reacções adversas. Substâncias que sejam substratos das enzimas CYP2B6 e CYP2C9 com margem terapêutica estreita (por ex.: varfarina, acenocumarol, efavirenz, metadona) ou substratos BCRP com margem terapêutica estreita (por ex.: metotrexato, mitoxantrona, irinotecano, topotecano) devem ser evitados. - Mitoxantrona
Usar com precaução

Fingolimod Mitoxantrona

Observações: n.d.
Interacções: Terapêuticas imunomoduladoras, imunossupressoras e antineoplásicas: Não devem ser administradas conjuntamente terapêuticas imunomoduladoras, imunossupressoras e antineoplásicas devido ao risco de efeitos aditivos no sistema imunitário. Deve ser tomada precaução na transição de doentes de tratamentos de longa acção com efeitos imunitários, tais como natalizumab ou mitoxantrona. Em ensaios clínicos de esclerose múltipla, o tratamento concomitante de recidivas com um regime de curta duração com corticosteróides não esteve associado a uma taxa aumentada de infecções. - Mitoxantrona
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido linoleico (ómega-6) Mitoxantrona

Observações: Pessoas que tomam medicamentos também tem que cuidar com o uso de suplementos de ómega 6. Se tomar qualquer um dos medicamentos abaixo, converse antes com o médico.
Interacções: Quimioterapia: GLA pode impulsionar os efeitos de tratamentos de cancro, como o doxorrubicina, cisplatina, carboplatina, mitoxantrona, tamoxifeno, vincristina e vimblastina. - Mitoxantrona
Usar com precaução

Entrectinib Mitoxantrona

Observações: Com base nos dados in vitro, o CYP3A4 é a principal enzima que medeia o metabolismo de entrectinib e a formação do seu principal metabolito activo M5.
Interacções: Efeitos do entrectinib noutros medicamentos Efeito do entrectinib em substratos da BCRP Nos estudos in vitro observou-se inibição da BCRP. A relevância clínica desta inibição é desconhecida, mas aconselha-se precaução quando substratos orais sensíveis a BCRP (ex.: metotrexato, mitoxantrona, topotecano, lapatinib) são co-administrados com entrectinib, devido ao risco de absorção aumentada. - Mitoxantrona
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interacções da Mitoxantrona
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.

A mitoxantrona é genotóxica e é considerada um potencial teratógeneo humano. Portanto, durante o tratamento, os homens devem ser avisados para não terem filhos e usar medidas contraceptivas durante e pelo menos 6 meses após o tratamento.
As mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo antes de cada dose e usar contracepção eficaz durante o tratamento e pelo menos 4 meses após a cessação do mesmo.

Existem dados muito limitados sobre o uso de mitoxantrona em mulheres grávidas. A mitoxantrona não foi teratogénica em estudos com animais em doses abaixo da exposição humana, mas causou toxicidade reprodutiva. A mitoxantrona é considerada um potencial teratógeneo humano devido ao seu mecanismo de acção e aos efeitos do desenvolvimento demonstrados por agentes relacionados.
Por esta razão, o uso de mitoxantrona para tratar a EM está contra-indicado em as mulheres grávidas.
Quando usado para tratamento em outras indicações, a mitoxantrona não deve ser administrada durante a gravidez, em particular durante o primeiro trimestre da gravidez.
Em cada caso, o benefício do tratamento deve ser comparado com o possível risco para o feto.
Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a doente ficar grávida ao tomar mitoxantrona, a doente deve ser informado do risco potencial para o feto e aconselhamento genético deve ser fornecido.

A mitoxantrona é excretada no leite materno e foi detectada no leite materno até um mês após a última administração. Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes de mitoxantrona, a amamentação está contra-indicada e deve ser interrompida antes de iniciar o tratamento.

A mitoxantrona tem pouca influência sobre a capacidade de conduzir e usar máquinas. Podem ocorrer confusão e fadiga após a administração de mitoxantrona.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Novembro de 2021