Metotrexato

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Insuficiência Hepática DCI com Advertência na Insuficiência Renal DCI com Advertência na Condução Uso Hospitalar DCI/Medicamento Sujeito a Receita Médica (a ausência deste simbolo pressupõe Medicamento Não Sujeito a Receita Médica)
O que é
O Metotrexato é um antimetabolito que atua por inibição competitiva da dihidrofolato reductase, enzima que reduz o ciclo dihidrofólico a tetrahidrofólico no processo de síntese do DNA e replicação celular.

Os tecidos com atividade proliferativa são, geralmente, mais sensíveis ao efeito do Metotrexato que também inibe a síntese de anticorpos.

A proliferação celular do tecido maligno é superior à da maioria dos tecidos normais podendo, assim, o Metotrexato impedir o crescimento das células malignas sem danificar irreversivelmente os tecidos normais.


O Metotrexato apresenta também uma atividade imunossupressora, possivelmente resultante da inibição da multiplicação linfocitária.


O valor terapêutico do Metotrexato como antineoplásico está, no estado atual do conhecimento médico, indubitavelmente comprovado, participando o Metotrexato na composição de numerosos protocolos de quimioterapia antineoplásica.


O emprego de Metotrexato tem-se revelado particularmente eficaz no tratamento das leucemias agudas sobretudo na leucemia linfoblástica aguda, especialmente em crianças e em adultos jovens.


O Metotrexato, na leucemia linfoblástica aguda é, atualmente utilizado na maioria dos centros, na fase de intensificação que se segue à fase de indução de remissão, na fase de manutenção e, ainda, em dose elevada por via I.V. bem como associado à administração intratecal, na profilaxia e no tratamento da infiltração do SNC como alternativa à irradiação crânio-encefálica.


O Metotrexato tem-se mostrado também eficaz na terapêutica de outras doenças do foro onco-hematológico, nomeadamente nos linfomas malignos não-Hodgkin de alto e médio grau de malignidade e na doença de Hodgkin refractária ao M.O.P.P. e ao M.O.P.P./A.B.V.D..

Do mesmo modo, o Metotrexato é muito útil na terapêutica de certas formas de micose fúngica, no coriocarcinoma e em outros tumores do trofoblasto e ainda na terapêutica de tumores das células germinais do ovário.

A administração de Metotrexato tem-se revelado altamente eficaz no tratamento do cancro da mama, do pulmão, da bexiga, nos carcinomas epidermoides da cabeça e do pescoço e ainda na terapêutica do sarcoma estrogénico.

Relativamente às doenças não neoplásicas, o Metotrexato é muito útil no controlo da psoríase, na terapêutica da artrite reumatoide e, ainda, na profilaxia das doenças enxerto-versus-hospedeiro, nos transplantes da medula óssea.
Usos comuns
Metotrexato pertence às classes de medicamentos designados por modificadores da evolução da doença reumatismal e medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores antimetabolitos.


Metotrexato é utilizado em doses elevadas para tratar muitos tipos de cancro.

Em doses mais baixas, também pode ser utilizado para o tratamento da psoríase e artrite reumatoide.
Tipo
pequena molécula
História
Em 1947, uma equipe de pesquisadores liderada por Sidney Farber mostrou aminopterina, um análogo químico de ácido fólico desenvolvido pela Yellapragada Subbarao de Lederle, poderia induzir a remissão em crianças com leucemia linfoblástica aguda.

O desenvolvimento de análogos de ácido fólico foi motivada pela descoberta de que a administração de ácido fólico piorou leucemia, e que uma dieta deficiente em ácido fólico pode, por outro lado, produzir a melhoria, o mecanismo de acção atrás estes efeitos ainda era desconhecida na altura.

Outros análogos de ácido fólico foram em desenvolvimento, e por volta de 1950, metotrexato ( então conhecida como ametopterina ) estava a ser proposto como um tratamento para a leucemia.

Os estudos em animais publicados em 1956 mostraram o índice terapêutico de metotrexato era melhor do que a de aminopterina, e uso clínico de aminopterina foi portanto abandonado em favor de metotrexato.

Em 1951, Jane C. Wright demonstrou o uso de metotrexato em tumores sólidos, mostrando remissão do cancro de mama. Grupo de Wright foram os primeiros a demonstrar a utilização do fármaco em tumores sólidos, em contraposição a leucemias, que são um cancro da medula. Min Chiu Li et al, em seguida, mostrou remissão completa em mulheres com coriocarcinoma e chorioadenoma em 1956, e em 1960, Wright et al produziu remissões na MF.

A droga foi depois investigada como um tratamento para muitos outros tipos de cancro, sozinhos ou em combinação com outras drogas, e foi estudado para outras indicações, noncancer na década de 1970. Em 1988, foi aprovado por os EUA Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de artrite reumatóide.

Em 2011, Ben Venue Laboratories encerrar sua produção de injetáveis ​​metotrexato livre de conservantes, levando a uma escassez da forma do medicamento comumente usado para tratar leucemia linfoblástica aguda.
Indicações
O Metotrexato está indicado no tratamento de doenças neoplásicas:
- Coriocarcinoma
- Corioadenoma destruens
- Mola hidatiforme
- Leucemia linfoblástica aguda
- Cancro da mama
- Cancros epidermoides da cabeça e pescoço
- Micose fungóide (linfoma cutâneo das células T)
- Cancro do pulmão
- Linfoma não-Hodgkin
- Osteossarcoma

O Metotrexato está ainda indicado no tratamento da psoríase e artrite reumatoide, incluindo artrite crónica juvenil poliarticular, quando estas se manifestam de forma grave, recalcitrante e incapacitante.
Classificação CFT
16.01.03     Antimetabolitos
Mecanismo De Ação
O Metotrexato é uma mistura que contém pelo menos 85% de ácido 4-amino10-metilfólico, calculado sobre uma base anidra, e pequenas quantidades de compostos afins.

O Metotrexato é antagonista do ácido fólico.

Estruturalmente, o componente primário do Metotrexato difere do ácido fólico pela substituição de um grupo aminado por um grupo hidroxílico no núcleo de pteridina e pela junção de um grupo de metilo no azoto aminado entre os grupos pteroil e benzoil.

O Metotrexato é um ácido fraco que se apresenta com uma cor laranja acastanhada, sob a forma de pó cristalino, praticamente insolúvel na água e no álcool.


Devem ser tomadas precauções no sentido de prevenir a inalação de partículas do produto, bem como o contacto da pele com o mesmo.

O Metotrexato de sódio, apresenta-se sob a forma de um pó amarelo, solúvel em água.

O Metotrexato de sódio em solução injetável tem um pH entre 7,5 e 9,0.


O Metotrexato inibe de forma reversível a dihidrofolato reductase, enzima que reduz o ácido fólico a ácido tetrahidrofólico.

A inibição da formação de tetrahidrofolato limita a disponibilidade das frações de carbono-1, necessárias à síntese das purinas, e a conversão de desoxiuridilato em timidilato, na síntese do DNA e no processo da reprodução celular.

A afinidade da dihidrofolato reductase com o Metotrexato é mais longínqua do que a sua afinidade com o ácido fólico ou com o ácido dihidrofólico e, por essa razão, mesmo que sejam administradas simultaneamente grandes doses de ácido fólico, não inverterão os efeitos do Metotrexato.

A leucovorina, uma derivada do ácido tetrahidrofólico, administrada imediatamente a seguir ao agente antineoplásico, pode bloquear os efeitos do Metotrexato.

Os resultados, apurados após um estudo, indicam que o Metotrexato também é responsável por um aumento do trifosfato de desoxiadenosina intracelular, que se julga responsável pela inibição da redução da ribonucleotido e polinucleotido-ligase, enzimas envolvidas na síntese e reparação do DNA.

Tecidos com índices elevados de proliferação celular, tais como: tecidos neoplásicos, epiderme de doentes com psoríase, medula óssea, revestimento do trato gastrointestinal, couro cabeludo e células fetais, são muito sensíveis aos efeitos do Metotrexato.


Pode-se desenvolver resistência ao Metotrexato, que tem sido associada ao decréscimo de retoma celular do fármaco, contudo o mecanismo exato do desenvolvimento desta resistência não está ainda devidamente estabelecido.


O Metotrexato apresenta também uma atividade imunossupressora, possivelmente resultante da inibição da multiplicação linfocitária.
Posologia Orientativa
Injetável:

A posologia e o método de administração do Metotrexato variam com o protocolo de tratamento utilizado.

As posologias são indicadas como referência, devendo o médico consultar os protocolos para as dosagens de Metotrexato e outros agentes antineoplásicos.

A maioria das dosagens são dadas em mg/kg mas podem ser convertidas em doses relacionadas com a área corporal (mg/m2), através da utilização de fatores de conversão, cuja proporção varia entre 1:20 e 1:40, conforme a idade e respetivo tipo somático do doente.

Coriocarcinoma e outros tumores do trofoblasto
O Metotrexato é administrado por via intramuscular na dose de 0,25 -1 mg/kg/peso até à dose máxima de 60 mg via I.M. de 48h/48h (4 administrações) seguido de "rescue" (resgate) com leucovorina. Os ciclos são repetidos, se necessário 3 a 5 vezes, com intervalos de tempo sem terapêutica de uma ou mais semanas, consoante a persistência e o tipo de manifestações de toxicidade.

Carcinoma da Mama
Têm sido obtidos bons resultados com poliquimioterapia tripla com Metotrexato, ciclofosfamida e 5-fluorouracilo como tratamento adjuvante da mastectomia radical no cancro primário da mama com metástases ganglionares axilares. O Metotrexato é, usualmente, utilizado no 1º e 8º dia por via intravenosa e na dose de 40 mg/m2.

Leucemia
Pode ser administrado 2 vezes por semana, por via intramuscular, na dose de 20 a 30 mg/m2. Tem também sido administrado na dose de 2,5 mg/kg por via I.V. de 2/2 semanas.

Meningite Leucémica
Na terapêutica da meningite leucémica, o Metotrexato é administrado por via intratecal, na dose de 0,2 a 0,5 mg/kg. A administração é feita a intervalos de tempo de 2-5 dias e é repetida, a maior parte das vezes, até ao número de células do liquido céfalo-raquidiano voltar ao normal. Nesta altura é aconselhável uma nova administração. Uma outra forma de administrar o Metotrexato intratecal na meningite leucémica, consiste na administração de 12 mg/m2 por semana, durante duas semanas e depois uma vez por mês.

Linfomas
A terapêutica em todos os estádios consiste, geralmente, em vários ciclos de tratamento com o fármaco alternando com períodos de 7 a 10 dias de descanso.

Micose fungóide
O Metotrexato tem sido administrado por via intramuscular, na dose de 50 mg/semana, ou de 25 mg duas vezes por semana.

Psoríase
Recomenda-se, para detetar qualquer possível idiossincrasia, uma dose inicial de 5-10 mg, administrada por via parentérica, uma semana antes do início da terapêutica. Recomenda-se para início da terapêutica de um adulto com o peso de 70 kg a administração de 10-25 mg, por via intramuscular ou por via intravenosa, uma vez por semana, sendo a dose ajustada de acordo com a resposta do doente.
Nunca deverá ser ultrapassada a dose de 50 mg.


Via Oral:
Doenças neoplásicas
A posologia de Metotrexato comprimidos é determinada pela superfície corporal do
doente.
A posologia recomendada é de 15 a 20 mg/m2, duas vezes por semana.

Micose fungóide (linfoma cutâneo das células T)
Na fase inicial a posologia é, habitualmente, de 5 a 50 mg uma vez por semana.
O metotrexato tem também sido administrado duas vezes por semana em doses de 15 a 37,5 mg, em doentes que não responderam adequadamente à terapêutica semanal.

Psoríase
A posologia recomendada de Metotrexato comprimidos é de 10 a 25 mg por via oral,
uma vez por semana, devendo ser ajustada de acordo com a resposta do doente. A dose máxima recomendada é de 30 mg por semana.

Artrite reumatoide
A posologia recomendada de Metotrexato comprimidos é de 7,5 a 20 mg por via oral, uma vez por semana, devendo ser ajustada acordo com a resposta do doente. A dose máxima recomendada é de 20 mg por semana.

Artrite crónica juvenil poliarticular
Recomenda-se uma posologia inicial de Metotrexato comprimidos de 10 mg/m2, uma vez por semana.

Para as indicações reumatológicas e dermatológicas
Este medicamento deve ser tomado apenas uma vez por semana.
Administração
Via oral, intra-arterial, instramuscular e intravenosa.

Solução injetável:
O tratamento deve ser iniciado e prosseguido, sempre que possível com o doente hospitalizado.
Contraindicações
- se tem alergia (hipersensibilidade) ao metotrexato

- Se tem uma doença importante do fígado (o seu médico decidirá qual é a gravidade da sua doença).


- Se tem uma doença importante dos rins (o seu médico decidirá qual é a gravidade da sua doença).


- Se tem doenças do sistema formador de sangue.


- Se tem infeções graves ou existentes, tais como tuberculose e VIH.


- Se tem úlceras da boca e garganta ou úlceras do estômago e intestino.


- Se está grávida ou a amamentar

- Se o seu consumo de álcool é elevado.


Não deve ser vacinado com vacinas vivas durante o tratamento com Metotrexato
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Os efeitos secundários mais comuns incluem estomatite ulcerativa, leucopenia, vasculite, irritação ocular e perda de libido/impotência, náusea e tensão abdominal. Embora muito raramente, ocorreram reações anafiláticas ao Metotrexato.

Outros efeitos secundários notificados foram, mal estar geral, fadiga excessiva, arrepios e febre, vertigens e resistência diminuída às infeções. No geral, a incidência e gravidade dos efeitos colaterais são considerados relacionados com a dose. Os efeitos secundários notificados para os vários sistemas são como segue:

- Infeções e Infestações: Infeções oportunisticas (por vezes fatais, ex. sépsis fatal). Foram também notificados pneumonia em doentes sob terapia com Metotrexato para doenças neoplásicas e não-neoplásicas, sendo a mais comum a pneumonia por Pneumocystis carinii. Outros efeitos secundários notificados incluem, pneumonia, nocardioses, histoplasmoses, criptococoses, herpes zoster, hepatite H. Simplex e infeção citomegalovirus, incluindo pneumonia citomegalovirica

- Sangue: Depressão da medula óssea; leucopenia; trombocitopenia; anemia; hipogamaglobulinemia; hemorragias de localização diversa; septicemia. (problemas de sangue)

- Perturbações do foro psiquiátrico: Alterações de humor

- Sistema nervoso central: Dor de cabeça; sonolência; perturbações da visão; afasia; hemiparesias e convulsões (possivelmente relacionadas com hemorragias ou complicações na cateterização intra-arterial). Após administração intratecal: convulsões, paresias, síndroma de Guillain-Barré e aumento de pressão da LCR.

- Problemas de visão: Conjuntivites, visão turva

- Ouvido: Zumbidos

- Coração: Pericardite, derrame pericárdico

- Vasculapatias: Vasculite, hipotensão, acontecimentos tromboembólicos (ex. Tromboflebite, embolia pulmonar, trombose arterial, trombose cerebral, trombose das veias profundas ou das veias da retina).

- Sistema pulmonar: Pneumonite intersticial aguda ou crónica, muitas vezes associada com eosinofilia sanguínea podem ocorrer e foram reportadas mortes (ver parágrafo 4.4 Precauções especiais de uso). Edema pulmonar agudo foi também reportado após uso oral e intratecal. A fibrose pulmonar é rara. Uma síndroma consistindo de dor pleuritica e espessamento pleural foi reportado após altas dosagens.

- Aparelho digestivo: Gengivite; faringite; estomatite; anorexia; vómitos; diarreia; hematemeses; melenas; ulcerações gastrointestinais hemorrágicas; enterite; toxicidade do fígado originando atrofia aguda do fígado; necrose; degenerescência gorda; fibrose periportal ou cirrose hepática. Em raros casos o efeito do Metotrexato sobre a mucosa intestinal levou a má absorção ou a megacolon tóxico.

- Fígado: Toxicidade no fígado resultando em aumentos significativos das enzimas do fígado, atrofia aguda do fígado, necrose, metamorfose gorda, fibrose periportal ou cirrose ou morte podem ocorrer após administração crónica.

- Pele: Síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, erupção na pele, erupção na pele com comichão, urticária, sensibilidade à luz, alteração dos pigmentos da pele, queda de cabelo, equimose, telangiectasia, acne, furunculose. As lesões da psoriase podem ser agravadas pela exposição concomitante a radiação ultravioleta. Foi notificada ulceração da pele em doentes psoriáticos e em casos raros erosão dolorosa das placas psoriáticas.
Foi notificado fenómenos de recaída na pele danificada pelo sol ou por radiação.

- Afeções muscoloesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Artralgia/mialgia

- Órgãos urinários e genitais (urogenital): Insuficiência do rim; azotemia; cistite; hematúria; oogénese e espermatogénese deficiente; oligospermia transitória; disfunção menstrual; infertilidade; aborto; malformações fetais; nefropatia grave. Vaginite, úlceras vaginais, cistite, hematúria e nefropatia foram também reportadas.

- Outros: Outras reações relacionadas, ou atribuídas ao uso de Metotrexato foram relatadas, como: pneumonia, alterações metabólicas, diabetes, osteoporose, alteração do metabolismo celular e até morte súbita.
Advertências
Gravidez
Gravidez:Evitar; é teratogénico (anomalias craniofaciais e digitais); a fertilidade pode ser reduzida durante a terapêutica, mas este efeito pode ser reversível; o produtor recomenda contracepção eficaz durante, e pelo menos, até 3 meses após o tratamento no homem e na mulher. Evidência fetal em animais, mas a necessidade pode justificar o risco. Trimestre: 1º, 2º e 3º
Aleitamento
Aleitamento:Contra-indicado o aleitamento.
Insuf. Hepática
Insuf. Hepática:Toxicidade dependente da dose; evitar nas indicações não neoplásicas.
Insuf. Renal
Insuf. Renal:Reduzir dose na IR ligeira (nefrotóxico); evitar na IR moderada e grave.
Conducao
Conducao:Alguns dos efeitos tais como tonturas e fadiga, podem influenciar a capacidade de conduzir.
Precauções Gerais
- O Metotrexato deve ser usado apenas por médicos especialistas em quimioterapia antimetabólica.


- Devido à possibilidade de reações fatais ou tóxicas graves, o doente deverá ser devidamente informado pelo Médico sobre os riscos a que está sujeito e deverá manter-se sob sua constante supervisão.


- No tratamento da psoríase, com o Metotrexato, foram registadas mortes.

No tratamento da psoríase o Metotrexato deverá ficar restringido somente à psoríase refractária e incapacitante que não respondeu de forma adequada a outras formas de terapêutica, bem como somente após diagnóstico estabelecido através de biópsia e/ou consulta dermatológica.


- O Metotrexato pode produzir assinalável depressão da espinal medula, com anemia, leucopenia, trombocitopenia e hemorragia.


- O Metotrexato pode ser hepatotóxico, particularmente em dosagem elevada ou em terapêutica prolongada.

Observaram-se atrofia do fígado, necrose, cirrose, alterações lipídicas e fibrose periportal.

Já que as alterações ocorrem sem sinais prévios de toxicidade gastrointestinal ou hematológica, é imperativo que seja previamente determinada a função hepática quando do início do tratamento e monitorizada regularmente ao longo da terapêutica.

Dever-se-ão ter especiais cuidados em presença de doença hepática pré-existente ou de função hepática diminuída.

Deverá ser evitada a utilização concomitante de outros fármacos potencialmente hepatotóxicos (incluindo o álcool).


- O Metotrexato tem provocado morte fetal e/ou malformações fetais.

Assim, não deverá ser utilizado em mulheres grávidas ou com possibilidade de vir a engravidar, a não ser que através de avaliação médica se verifique que os benefícios serão superiores aos riscos.

As doentes grávidas com psoríase não deverão ser tratadas com Metotrexato.


- O Metotrexato não deverá ser administrado durante o aleitamento.


- O Metotrexato afeta a espermatogénese e a oogénese durante o período da sua administração, o que pode resultar num decréscimo da fertilidade.


Este efeito parece ser reversível, mas dever-se-á evitar a conceção durante pelo menos 6 meses após ter cessado o tratamento.

Os doentes e os seus parceiros deverão ser avisados em conformidade.


- O metotrexato não deve ser utilizado em doentes com problemas renais
- Diarreia e estomatite ulcerosa são efeitos tóxicos frequentes e implicam a interrupção da terapêutica para evitar a evolução hemorrágica e morte.


- Deve ser tido precaução quando administrado doses elevadas de Metotrexato em doentes sujeitos a terapia com inibidores de bomba de protões (esomeprazol, omeprazol, pantoprazol).


- Não devem ser utilizadas vacinas enquanto estiver a utilizar metotrexato.


- Não deve ser utilizado em doentes com problemas no funcionamento dos pulmões.


- Deve ser usado com cuidado em doentes idosos e a redução da dose pode ser necessária.
Cuidados com a Dieta
Enquanto estiver a tomar Metotrexato, deve evitar beber álcool, uma vez que isto pode aumentar o risco de efeitos secundários, especialmente ao nível do fígado.


Deve beber mais líquidos.

Isto irá ajudar a passagem do medicamento pelo seu organismo e prevenir problemas de rins.
Terapêutica Interrompida
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.


Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a dentro das 24 horas a seguir ao dia programado; se o atraso foi maior, fale com o seu médico antes de tomar Metotrexato.
Cuidados no Armazenamento
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.


Não conserver acima de 25 ºC.


Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.
Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.

Metotrexato + Omeprazol

Observações: N.D.
Interações: Uma potencial interação entre metotrexato e inibidores de bomba de protões (ex. Omeprazol, pantoprazol). Omeprazol pode inibir a depuração do metotrexato, potenciando os níveis de toxicidade pelo metotrexato.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Tedizolida + Metotrexato

Observações: O potencial de interações serotoninérgicas não foi estudado nem em doentes nem em voluntários saudáveis.
Interações: Existe um potencial de interação entre o fosfato de tedizolida oral e os substratos, administrados oralmente, da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (BCRP). A inibição da BCRP pode resultar num exposição acrescida a medicamentos como imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfassalazina e topotecano. Se possível, deve considerar-se a possibilidade de suspender o medicamento administrado concomitantemente durante os seis dias de tratamento com fosfato de tedizolida.

Metotrexato + Inibidores da Bomba de Protões (IBP)

Observações: N.D.
Interações: Uma potencial interação entre metotrexato e inibidores de bomba de protões (ex. Omeprazol, pantoprazol). Omeprazol pode inibir a depuração do metotrexato, potenciando os níveis de toxicidade pelo metotrexato.

Metotrexato + Pantoprazol

Observações: N.D.
Interações: Uma potencial interação entre metotrexato e inibidores de bomba de protões (ex. Omeprazol, pantoprazol). Omeprazol pode inibir a depuração do metotrexato, potenciando os níveis de toxicidade pelo metotrexato.

Cisplatina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Durante e após o tratamento com cisplatina é necessária uma precaução especial com substâncias predominantemente eliminadas por via renal, p.ex. fármacos citostáticos tais como a bleomicina e o metotrexato, uma vez que a excreção renal pode estar reduzida.

Metotrexato + Trimetoprim

Observações: N.D.
Interações: Grave depressão da medula óssea foi reportada após uso concomitante de Metotrexato e Cotrimoxazole ou Trimetoprim. O uso concomitante deverá provavelmente ser evitado.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Protóxido de azoto

Observações: N.D.
Interações: Estomatite induzida pelo Metotrexato e outros efeitos tóxicos podem ser aumentados pelo uso de Óxido Nitroso.

Metotrexato + Etretinato

Observações: N.D.
Interações: Um risco aumentado de hepatite foi reportado após uso de Metotrexato e o metabolito do Acitretino, Etretinato. Consequentemente, o uso concomitante de Metotrexato e Acitretino deverá ser evitado.

Metotrexato + Acitretina

Observações: N.D.
Interações: Um risco aumentado de hepatite foi reportado após uso de Metotrexato e o metabolito do Acitretino, Etretinato. Consequentemente, o uso concomitante de Metotrexato e Acitretino deverá ser evitado.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Teofilina

Observações: N.D.
Interações: Tratamento com mais de um DMARD em diferentes esquemas está sendo testado, no entanto, há pouca evidência disponível para avaliar o benefício. Uma meta-análise de cinco diferentes combinações de DMARD demonstraram, que embora a eficácia seja superior do que DMARDs individuais, a toxicidade também foi aumentada. A administração de metotrexato com teofilina pode reduzir a depuração da teofilina.

Abatacept + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A análise da farmacocinética populacional não detetou qualquer efeito do metotrexato, AINEs e corticosteroides na depuração do abatacept.
 Multiplos efeitos Terapêuticos/Tóxicos

Aliscireno + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Fármacos citotóxicos: As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

Ácido fólico + Cianocobalamina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Não deve ser administrado conjuntamente com metotrexato, já que este impede a transformação do ácido fólico em ácido folínico, que é a sua forma activa.

Tenoxicam + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Metotrexato: A coadministração de alguns AINE e metotrexato foi associada a hiposecreção tubular renal e aumento das concentrações plasmáticas do metotrexato, assim como a toxicidade grave causada pelo metotrexato. Assim, deve actuar-se com precaução quando o Tenoxicam é administrado conjuntamente com metotrexato.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Pegaspargase + Metotrexato

Observações: A diminuição nas proteínas séricas causada por Pegaspargase pode aumentar a toxicidade de outros medicamentos ligados a proteínas. Além disso, ao inibir a síntese da proteína e a divisão celular, Pegaspargase pode perturbar o mecanismo de ação de outras substâncias que requerem a divisão celular para produzir efeitos, como o metotrexato. Pegaspargase pode interferir com a desintoxicação enzimática de outros medicamentos, sobretudo no fígado.
Interações: O metotrexato e a citarabina podem interferir de modo diferente: a administração prévia destas substâncias pode aumentar a ação de Pegaspargase de forma sinérgica. Se estas substâncias forem administradas posteriormente, o efeito de Pegaspargase pode ser enfraquecido de forma antagónica.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácidos biliares - resinas sequestradoras + Metotrexato

Observações: As resinas podem ligar-se, no tubo digestivo, a fármacos administrados por via oral. Podem também ligar-se a fármacos que sofrem circulação entero-hepática, mesmo se estes fármacos forem administrados por via parentérica
Interações: Fármacos cuja absorção pode ser reduzida: - Metotrexato
 Multiplos efeitos Terapêuticos/Tóxicos

Ácido fólico + Cianocobalamina + Iodo + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Possível inibição mútua dos seus metabolismos Antagonistas do ácido fólico: este medicamento não deve ser administrado concomitantemente com o metotrexato já que este atua como antagonistas do ácido fólico por inibição da enzima dihidrofolato reductase.

Acitretina + Metotrexato

Observações: O tratamento sistémico com retinóides pode causar um aumento da pressão intracraniana.
Interações: Foi notificado um aumento do risco de hepatite durante a co-medicação com etretinato e metotrexato. Consequentemente, a utilização concomitante de metotrexato e acitretina (metabolito do etretinato) deve ser evitada.

Proglumetacina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A administração de Proglumetacina tem a possibilidade de levar à interacção com metotrexato, aminoglicosídeos, digitálicos, antihipertensores, antidiabéticos orais, diuréticos, ciclosporina, aspirina e outros AINE’s.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido acetilsalicílico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Reduz a excreção do metotrexato e da acetazolamida.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Neomicina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A Neomicina diminui a absorção de alguns fármacos, a exemplo da digoxina, metotrexato, Penicilina V.

Pravastatina + Ácido acetilsalicílico + Metotrexato

Observações: Não há evidência de interações farmacocinéticas clinicamente significativas na co-administração da pravastatina com o ácido acetilsalicílico.
Interações: Metotrexato (utilizado em doses superiores a 15 mg por semana): Os fármacos associados, metotrexato e ácido acetilsalicílico, aumentam a toxicidade hematológica do metotrexato devido à diminuição da depuração renal do metotrexato pelo ácido acetilsalicílico. Portanto, o uso concomitante de metotrexato com Pravastatina/Ácido acetilsalicílico está contraindicado. Metotrexato utilizado em doses inferiores a 15 mg por semana: Os fármacos associados, metotrexato e ácido acetilsalicílico, aumentaram a toxicidade hematológica do metotrexato devido à diminuição da depuração renal do metotrexato pelo ácido acetilsalicílico. Devem ser efectuados hemogramas semanais durante as primeiras semanas da associação. Aumentar a monitorização, mesmo na presença de insuficiência renal ligeiramente diminuída, assim como nos idosos.

Tegafur + Gimeracilo + Oteracilo + Metotrexato

Observações: Não foram realizados estudos de interacção em doentes adultos ou pediátricos.
Interações: Metotrexato: Não existem dados disponíveis s obre a utilização concomitante de metotrexato com Tegafur/Gimeracilo/Oteracilo em associação com a cisplatina. No entanto, o metotrexato poliglutamato inibe a timidilato sintase e a dihidrofolato reductase, aumentando potencialmente a citotoxicidade do 5-FU. É aconselhado cuidado uma vez que a administração concomitante pode aumentar a toxicidade de Tegafur/Gimeracilo/Oteracilo.

Ácido acetilsalicílico + Ácido ascórbico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Interacções contraindicada: Metotrexato em doses iguais ou superiores a 15 mg/semana: Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilatos) Requer precaução: Metotrexato em doses inferiores a 15 mg/semana: Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilatos).

Adalimumab + Metotrexato

Observações: Adalimumab foi estudado em doentes com artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite psoriática, tratados com Adalimumab em monoterapia, e em doentes submetidos a um tratamento concomitante com metotrexato.
Interações: A formação de anticorpos foi mais baixa quando Adalimumab foi administrado com metotrexato relativamente ao uso em monoterapia. A administração de Adalimumab sem metotrexato resultou numa formação aumentada de anticorpos, depuração aumentada e eficácia reduzida do adalimumab.

Fluorouracilo + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Vários agentes têm sido referidos como moduladores bioquímicos da eficácia antitumoral ou a toxicidade do fluorouracilo. Entre os medicamentos comuns incluem-se o metotrexato, o metronidazol, a leucovorina, o interferão alfa e o alopurinol. Em doentes com cancro da mama, foi notificado o aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos com a terapêutica de associação com ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo e tamoxifeno.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Sulfametoxazol + Trimetoprim + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Foram relatadas as seguintes interações: Efeito aumentado (potenciado) dos anticoagulantes orais (reforço do efeito hipoprotrombinémico dos cumarínicos), antidiabéticos orais do grupo das sulfonilureias, difenilhidantoína (fenitoína), metotrexato e barbitúricos de acção curta de administração intravenosa (por ex. tiopental) assim como um aumento dos níveis de digoxina, no caso de doentes mais idosos; aumento da incidência de carência de ácido fólico por administração concomitante de outros antagonistas do ácido fólico (por ex. metotrexato).

Ácido acetilsalicílico + Paracetamol + Codeína + Cafeína + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O ácido acetilsalicílico pode interferir com os anticoagulantes e trombolíticos, uricosúricos, sulfonilureias, corticosteróides e metotrexato.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Furosemida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O probenecida, o metotrexato e outros medicamentos que, tal como a furosemida sofrem secreção tubular renal significativa podem reduzir o efeito da furosemida.

Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Interações potenciais relacionadas com HIDROCLOROTIAZIDA: Uso concomitante com precaução: Agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato): As tiazidas podem diminuir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Sarilumab + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A exposição ao sarilumab não foi afetada quando coadministrado com MTX (metotrexato), com base nas análises farmacocinéticas da população e em comparações entre estudos. Não é expectável que a exposição ao MTX seja alterada pela coadministração de sarilumab; não foram no entanto reunidos dados clínicos.

Darvadstrocel + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Não foram realizados estudos de interação in vivo. Estudo de interação in vitro demonstraram que a viabilidade celular e a função imunomoduladora de Darvadstrocel não são afetadas pela presença de concentrações clinicamente relevantes de terapêuticas convencionais para a doença de Crohn (infliximab, metotrexato e azatioprina).

Cefazolina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Agentes nefrotóxicos: Não pode ser excluído que a nefrotoxicidade de antibióticos (por ex. aminoglicosídeos, colistina e polimixina B), agentes de contraste iodados, organoplasticos, metotrexato usado em elevadas doses, alguns fármacos antivirais, pentamidina, ciclosporina, tacrólimus e diuréticos (por ex. Furosemida) é aumentada. Quando administrados com cefazolina, a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada.

Ácido folínico (Leucovorina) + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O folinato dissódico (Ácido folínico) é um antídoto dos antagonistas do ácido fólico - p.ex. metotrexato. Após administração de metotrexato, uma sobredosagem pelo folinato dissódico pode conduzir a uma perda do efeito da terapêutica do primeiro ("over-rescue"). O uso concomitante de folinato dissódico antagoniza a actividade antineoplásica do metotrexato e aumenta os efeitos citotóxicos do fluorouracilo.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Azilsartan medoxomil + Clorotalidona + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Agentes citotóxicos: A administração concomitante pode reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressivos.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Benzilpenicilina benzatínica (benzilpenicilina benzatina) + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As penicilinas podem diminuir a excreção renal do metotrexato, provocando um potencial aumento da sua toxicidade.

Ácido acetilsalicílico + Ácido ascórbico + Cafeína + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Associações contraindicadas: Aumento da sua toxicidade, por deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas e por diminuição da eliminação renal.

Ácido acetilsalisílico + Atorvastatina + Ramipril + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Os salicilatos podem deslocar o metotrexato das proteínas plasmáticas de ligação e diminuir a sua depuração renal produzindo concentrações plasmáticas tóxicas de metotrexato. O tratamento concomitante com metotrexato numa posologia de 15 mg ou mais por semana é contraindicado. No caso de uma posologia de metotrexato inferior a 15 mg por semana, deve efetuar-se a monitorização da função renal e do hemograma, especialmente no início do tratamento.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Benzilpenicilina benzatínica + Benzilpenicilina potássica + Benzilpenicilina procaínica + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As penicilinas podem diminuir a excreção renal do metotrexato, provocando um potencial aumento da sua toxicidade.
 Sem significado Clínico

Sulfassalazina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A coadministração de sulfassalazina oral e metotrexato em doentes com artrite reumatoide, não alterou a disposição farmacocinética dos fármacos. No entanto, foi relatado um aumento da incidência de eventos adversos gastrointestinais, principalmente náuseas.

Valsartan + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Interações relacionadas com HIDROCLOROTIAZIDA: Utilização concomitante com precaução: Fármacos citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato): As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

Oseltamivir + Metotrexato

Observações: As propriedades farmacocinéticas do oseltamivir, tais como a reduzida ligação às proteínas e o metabolismo independente dos sistemas de metabolização com intervenção do CYP450 e da glucuronidase, sugerem que é improvável a ocorrência de interações medicamentosas clinicamente relevantes, por estes mecanismos. É improvável a ocorrência de interações medicamentosas clinicamente importantes que envolvam a competição para a secreção tubular renal, devido às margens de segurança conhecidas para a maior parte destas substâncias, às características de eliminação do metabolito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniónica) e à capacidade de excreção destas vias.
Interações: Deve tomar-se cuidado ao prescrever oseltamivir a indivíduos que estejam a tomar fármacos com estreita margem terapêutica, excretados pela mesma via (como por exemplo clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Cilazapril + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Interações relacionadas principalmente com a HIDROCLOROTIAZIDA: Fármacos citotóxicos (por exemplo metotrexato, ciclofosfamida): A administração simultânea de hidroclorotiazida e fármacos citotóxicos pode diminuir a eliminação do fármaco citotóxico e aumentar consequentemente o risco de desenvolvimento de mielodepressão.

Parecoxib + Metotrexato

Observações: O parecoxib é rapidamente hidrolisado no metabolito activo, valdecoxib. Os doentes sob terapêutica com anticoagulantes orais deverão ser monitorizados cuidadosamente em relação ao tempo de protrombina INR, em especial nos primeiros dias de tratamento com parecoxib ou quando a dose de parecoxib é alterada. No ser humano, estudos demonstraram que o metabolismo do valdecoxib é predominantemente mediado pela via das isoenzimas CYP3A4 e 2C9. O efeito da indução enzimática não foi estudado. Não foram realizados estudos formais de interações com Anestésicos inalados.
Interações: Em estudos de interacção realizados em doentes com artrite reumatóide a receber metotrexato semanalmente, por via intramuscular, verificou-se que a administração do valdecoxib (40 mg duas vezes por dia), por via oral, não teve um efeito clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas do metotrexato. Contudo, na administração concomitante destes dois medicamentos deve ser considerada a monitorização adequada da toxicidade relacionada com o metotrexato.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Benzilpenicilina potássica + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As penicilinas podem reduzir a excreção do metotrexato provocando um aumento potencial da sua toxicidade.

Tolvaptano + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Efeito de tolvaptano na farmacocinética de outros medicamentos: Substratos transportadores: Estudos in vitro indicam que tolvaptano é um substrato e inibidor competitivo da P-glicoproteína (P-gp). Estudos in vitro indicam que tolvaptano ou o seu metabolito oxobutírico podem ter o potencial para inibir os transportadores OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP e OCT1. As concentrações de digoxina no estado estacionário foram aumentadas (aumento de 1,3 vezes na concentração plasmática máxima observada [C max ] e aumento de 1,2 vezes na área sob a curva da concentração plasmática -tempo ao longo do intervalo de dosagem [AUC τ ]) quando esta foi coadministrada com doses múltiplas de 60 mg de tolvaptano uma vez por dia. Os doentes a tomarem digoxina ou outros substratos terapêuticos estreitos P -gp (por exemplo, dabigatrano) devem, por conseguinte, ser controlados com prudência e avaliados quanto a efeitos excessivos quando tratados com tolvaptano. As estatinas vulgarmente utilizadas no ensaio de referência de fase 3 de tolvaptano (por exemplo, rosuvastatina e pitavastatina) são substratos de OATP1B1 ou OATP1B3, no entanto não foi observada qualquer diferença no perfil de efeitos adversos (EA) durante o ensaio de referência de fase 3 de tolvaptan o na DPRAD. Se substratos de OATP1B1 e OATP1B3 (por exemplo, estatinas como a rosuvastatina e a pitavastatina), substratos de OAT3 (por exemplo, metotrexato, ciprofloxacina), substratos de BCRP (por exemplo, sulfassalazina) ou substratos de OCT1 (por exemplo, metformina) forem coadministrados com tolvaptano, os doentes devem ser controlados com prudência e avaliados quanto aos efeitos excessivos destes medicamentos.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Nabumetona + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Pode aumentar a concentração plasmática do metotrexato podendo induzir toxicidade por metotrexato.
 Potencialmente Grave

Quinolonas + Metotrexato

Observações: Susceptíveis à inibição da absorção gastrintestinal; Algumas quinolonas inibem o CYP1A2.
Interações: Metrotexato: potenciação da toxicidade do metotrexato por inibição do transporte tubular renal por uso concomitante de ciprofloxacina - Metotrexato

Tafamidis + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Num ensaio clínico em voluntários saudáveis, tafamidis não induziu ou inibiu a enzima CYP3A4 do citocromo P450. Os dados in vitro também indicaram que o tafamidis não inibe significativamente as enzimas CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 do citocromo P450. Estudos in vitro com tafamidis sugerem que é improvável que o mesmo cause interações medicamentosas em concentrações clinicamente relevantes com substratos da UDP - glucuronosiltransferase (UGT ), transportadores da P - gp ou transportadores de polipeptídeos de transporte de aniões orgânicos ( OATP1B1 e 1 B3). No entanto, tafamidis in vitro inibe o transportador de efluxo BCRP (proteína resistente ao cancro da mama) com um a IC50=1, 16 μM e pode causar interações fármaco - fármaco em concentrações clinicamente relevantes com substratos deste transportador (p.ex. metotrexato, rosuvastatina e imatinib). Da mesma forma, tafamidis inibe os transportadores de captação OAT1 e OAT3 (transportadores de aniões orgânicos) com um a IC50=2, 9 μM e IC50=2, 36 μM, respetivamente, e pode causar interações fármaco - fármaco em concentrações clinicamente relevantes com substratos destes transportadores ( p.ex., medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, bumetanida, furosemida, lamivudina, metotrexato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina ). Não foram realizados estudos de interação para avaliar o efeito de outros medicamentos no tafamidis.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido acetilsalicílico + Ácido cítrico + Bicarbonato de sódio + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: São intensificados os efeitos de: - os efeitos do metotrexato
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) + Metotrexato

Observações: A inibição das prostaglandinas pode conduzir à redução da excreção renal de sódio, diminuição da resistência aos estímulos hipertensivos e redução da excreção renal de lítio. A maior parte dos AINEs inibe a função plaquetar, pode aumentar a probabilidade de hemorragia produzida por outros fármacos que impedem a hemostase. A maior parte dos AINEs liga-se às proteínas plasmáticas.
Interações: Metotrexato: possível aumento da toxicidade do metotrexato (em especial com doses anticancerosas) - Metotrexato
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Etodolac + Metotrexato

Observações: Dada a forte ligação dos AINEs às proteínas plasmáticas pode haver necessidade de alterar a dose de outros medicamentos com forte ligação às proteínas plasmáticas.
Interações: Diminuição da eliminação do metotrexato.

Encorafenib + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Efeitos de encorafenib noutros medicamentos Substratos do transportador Encorafenib inibe potencialmente uma série de transportadores. Os agentes que são substratos dos transportadores renais OAT1, OAT3, OCT2 (como furosemida, penicilina) ou agentes que são substratos dos transportadores hepáticos OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (como atorvastatina, bosentano) ou substratos do BCRP (como metotrexato, rosuvastatina) ou substratos da gp-P (por ex. posaconazol) poderão ter uma exposição aumentada e deverão ser, consequentemente, administrados concomitantemente com precaução.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Piperacilina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A Piperacilina pode reduzir a excreção do Metotrexato.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Benzilpenicilina sódica + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As penicilinas podem reduzir a excreção do metotrexato provocando um aumento potencial da sua toxicidade.

Lornoxicam + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Administração de lornoxicam em simultâneo com: Metotrexato: Aumento da concentração sérica desta substância. Poderá ocorrer um aumento da toxicidade. Em caso de necessidade usar terapia concomitante, deverá realizar-se uma vigilância cuidadosa.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Bleomicina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Radioterapia: A radioterapia concomitante pode aumentar o risco de ocorrência de toxicidade pulmonar e dermatológica. A radioterapia do tórax actual ou prévia é um factor importante que aumenta a incidência e a gravidade da toxicidade pulmonar. Tem sido descrito um risco acrescido de toxicidade pulmonar com a administração concomitante de outros agentes com toxicidade pulmonar, por exemplo, carmustina, mitomicina-C, ciclofosfamida e metotrexato.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Piperacilina + Tazobactam + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A Piperacilina pode reduzir a excreção do Metotrexato. Os níveis séricos do Metotrexato devem ser monitorizados em doentes a fazer terapêutica com Metotrexato.

Telmisartan + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato): Os tiazídicos podem diminuir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielosupressivos.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metilprednisolona + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Imunossupressores, como o metotrexato, podem ter efeito sinérgico sobre o estado da doença, o que pode permitir a redução da posologia dos corticosteroides.

Carbasalato cálcico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Combinações contraindicadas: Metotrexato (utilizado em doses> 15 mg/semana): A combinação de metotrexato e AAS, aumenta a toxicidade hematológica do metotrexato devido à diminuição da clearance renal do metotrexato pelo AAS. Portanto, a utilização concomitante de metotrexato com Carbasalato cálcico, está contraindicada. Combinações que exigem precauções de utilização: Metotrexato utilizado em doses inferiores a 15mg/semana: A associação de metotrexato e AAS, aumenta a toxicidade hematológica do metotrexato devido à diminuição da clearance renal do metotrexato pelo ácido acetilsalicílico. Devem ser feitas contagens semanais dos glóbulos sanguíneos durante as primeiras semanas de utilização da associação. Aumentar a monitorização na presença de insuficiência renal, mesmo que ligeira e nos idosos.

Ibrutinib + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Agentes que podem apresentar alteração da concentração plasmática devida a ibrutinib: In vitro, o ibrutinib é um inibidor da P-gp da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP). Como não estão disponíveis dados clínicos sobre esta interação, não se pode excluir o facto de o ibrutinib poder inibir a P-gp intestinal e a BCRP após uma dose terapêutica. De forma a minimizar o potencial de uma interação no trato gastrointestinal, os substratos da P-pg ou BCRP com uma janela terapêutica oral estreita, tais como a digoxina ou metotrexato devem ser tomados, pelo menos, 6 horas antes ou depois de Ibrutinib. O ibrutinib pode também inibir a BCRP no fígado e aumentar a exposição dos medicamentos que são submetidos a um efluxo hepático mediado pela BCRP, tal como a rosuvastatina.

Rituximab + Metotrexato

Observações: Atualmente, os dados disponíveis sobre as eventuais interações medicamentosas com Rituximab são limitados.
Interações: Nos doentes com artrite reumatoide, a administração concomitante de metotrexato não teve qualquer efeito na farmacocinética de Rituximab.

Ácido acetilsalicílico + Cafeína + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O ácido acetilsalicílico liga-se às proteínas circulantes, podendo assim deslocar outros medicamentos dos seus pontos de ligação. Este facto tem especial importância nos doentes que tomam medicamentos hipoglicemiantes do grupo das sulfonilureias ou metotrexato e poderá exigir o ajustamento das doses, ou mesmo desaconselhar o seu uso simultâneo.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ofloxacina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Probenecide, cimetidina, furosemida, ou metotrexato: Particularmente em casos de terapêutica com doses elevadas, deve tomar-se em consideração uma perturbação mútua da excreção e um aumento dos níveis séricos quando as quinolonas são administradas concomitantemente com outros medicamentos que sofrem também secreção tubular (tais como probenecide, cimetidina, furosemida ou metotrexato).
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido acetilsalicílico + Cafeína + Tiamina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O ácido acetilsalicílico pode elevar os níveis plasmáticos do metotrexato: possível aumento da toxicidade.

Amlodipina + Valsartan + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Requerida PRECAUÇÃO com a utilização concomitante: HIDROCLOROTIAZIDA: Fármacos citotóxicos: As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p.ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

Ácido mefenâmico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Recomenda-se precaução quando o metotrexato é administrado concomitantemente com AINEs, incluindo ácido mefenâmico, uma vez que a administração de AINEs pode originar num aumento dos níveis plasmáticos de metotrexato.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ibuprofeno + Metotrexato

Observações: O ibuprofeno é um substrato do CYP2C9.
Interações: Os AINE podem inibir a secreção tubular do metotrexato e reduzir a sua depuração.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido acetilsalicílico + Codeína + Cafeína + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Os seguintes efeitos são intensificados pelo componente ácido acetilsalicílcio: - os efeitos do metotrexato

Lumiracoxib + Metotrexato

Observações: Os estudos de interacção só foram realizados em adultos. Com base nos estudos in vitro, não é expectável que as interações envolvendo ligação às proteínas plasmáticas tenham efeitos clinicamente relevantes no que concerne o lumiracoxib ou fármacos administrados concomitantemente.
Interações: A administração concomitante de lumiracoxib em doses de 400 mg uma vez por dia e de metotrexato em doses usadas em reumatologia não teve efeitos clinicamente significativos na farmacocinética plasmática, ligação às proteínas plasmáticas ou excreção urinária do metotrexato e do metabolito 7-hidroxi-metotrexato. Contudo, quando estes medicamentos forem utilizados concomitantemente deve se considerar uma monitorização adequada da toxicidade relativa ao metotrexato.

Etanercept + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Em estudos clínicos não foram observadas interações quando o Etanercept foi administrado com glucocorticoides, salicilatos (exceto sulfassalazina), medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), analgésicos ou metotrexato. Não foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas em estudos com metotrexato, digoxina ou varfarina.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Leflunomida + Metotrexato

Observações: Os estudos de interação só foram efetuados em adultos.
Interações: Num pequeno estudo (n=30) usando a administração conjunta de leflunomida (10 a 20 mg por dia) e metotrexato (10 a 25 mg por semana), 5 dos 30 doentes apresentaram uma elevação de 2 a 3 vezes do nível das enzimas hepáticas. Todas estas elevações desapareceram, 2 com a continuação do medicamento e 3 após a interrupção da leflunomida. Aumentos superiores a 3 vezes foram observados noutros 5 doentes. Todos eles desapareceram também, 2 com a continuação de ambos os medicamentos e 3 após a interrupção da leflunomida. Em doentes com artrite reumatoide não foi demonstrada qualquer interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (15 a 25 mg por semana).

Netilmicina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Tal como para outros aminoglicosídeos, deve evitar-se o uso sistémico ou tópico concomitante e/ou sequencial de outros fármacos potencialmente neurotóxicos e/ou nefrotóxicos. A utilização concomitante de Netilmicina com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos aumenta o risco de nefrotoxicidade. Estes fármacos incluem aminoglicosídeos, vancomicina, polimixina B, colistina, organoplatinas, metotrexato em doses elevadas, “ifosfamida pentamidina”, foscarnet, alguns agentes antivíricos (aciclovir, ganciclovir, adefovir, ciclovir, terovir), anfotericina B, imunossupressores, tais como a ciclosporina ou tacrolimus, e meios de contraste com iodo. Se a utilização de tal associação for necessária, a função renal deve ser rigorosamente monitorizada com testes laboratoriais apropriados.

Ponatinib + Metotrexato

Observações: Ponatinib é metabolizado por CYP3A4. Substratos de transporte In vitro, o ponatinib é um inibidor de P-gp e BCRP. Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Substratos de transporte In vitro, o ponatinib é um inibidor de P-gp e BCRP. Por esse motivo, o ponatinib poderá ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos coadministrados da P-gp (por exemplo, digoxina, dabigatrano, colquicina, pravastatina) ou da BCRP (por exemplo, metotrexato, rosuvastatina, sulfassalazina) e poderá aumentar o seu efeito terapêutico e reações adversas. Recomenda-se uma vigilância clínica apertada quando o ponatinib é administrado com estes medicamentos.

Cetoprofeno + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Uso não recomendado. Metotrexato (em doses superiores a 15 mg/semana): aumento do risco de toxicidade hematológica do metotrexato possivelmente devido à deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas e à diminuição da depuração renal do metotrexato. Fazer um intervalo de, pelo menos, 12 horas entre a interrupção ou início do tratamento com cetoprofeno e a administração de metotrexato. O uso desta associação exige precaução especial. Metotrexato (em doses inferiores a 15 mg/semana): aumento da toxicidade hematológica do metotrexato. Durante as primeiras semanas de tratamento concomitante, a contagem hematológica total deverá ser efetuada semanalmente. No caso de qualquer alteração da função renal ou se o doente for idoso, a monitorização deverá ser feita com maior frequência.

Eprosartan + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Interações potenciais relacionadas com a HIDROCLOROTIAZIDA: Administração concomitante requerendo precaução: Agentes citotóxicos (tais como ciclofosfamida, metotrexato): Os diuréticos tiazídicos podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos e aumentar o seu efeito mielossupressor.

Esomeprazol + Metotrexato

Observações: Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Interações: Efeitos de esomeprazol sobre a farmacocinética de outros medicamentos Metotrexato Tem sido notificado um aumento dos níveis de metotrexato em alguns doentes, quando administrado com inibidores da bomba de protões (IBPs). Na administração de doses elevadas de metotrexato, uma interrupção temporária de esomeprazol pode ter de ser considerada.

Aceclofenac + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Devem adoptar-se precauções se administram fármacos AINEs e metotrexato, com intervalos entre si inferiores a 24 horas, pois os AINEs podem aumentar as concentrações plasmáticas do metotrexato, o que conduz a uma maior toxicidade.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Flurbiprofeno + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Os AINE podem diminuir a eliminação de metotrexato.

Safinamida + Metotrexato

Observações: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Interações medicamentosas farmacocinéticas in vivo e in vitro: A safinamida pode transitoriamente inibir a BCRP, por conseguinte, deverá manter-se um intervalo de 5 horas entre a dosagem de safinamida e de outros medicamentos que sejam substratos da BCRP com um T máx ≤2 horas (por exemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenac ou gliburida). A safinamida é quase exclusivamente eliminada via metabolismo, principalmente através de amidases de alta capacidade que ainda não for am caracterizadas. A safinamida é principalmente eliminada na urina. Em microssomas hepáticos humanos ( Human Liver Microsome, HLM), a etapa de N-desalquilação parece ser catalisada pela CYP3A4, uma vez que a depuração da safinamida nos HLM foi inibida em 90% pelo cetoconazol. Não existem atualmente no mercado quaisquer medicamentos conhecidos por causar interações medicamentosas clinicamente significativas através da inibição ou indução das enzimas amidases. O metabolito NW-1153 é um substrato do OAT3 em concentrações clinicamente relevantes. Os medicamentos que são inibidores do OAT3 administrados concomitantemente com a safinamida podem reduzir a depuração de NW-1153, e consequentemente, podem aumentar a sua exposição sistémica. A exposição sistémica de N W-1153 é baixa (1/10 da safinamida principal ). Este potencial aumento não tem, muito provavelmente, qualquer relevância clínica, dado que o NW-1153, o primeiro produto na via metabólica, é adicionalmente transformado em metabolitos secundários e terciários.

Citrato de tofacitinib + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante com 15-25 mg de MTX uma vez por semana não teve qualquer efeito na farmacocinética de Citrato de tofacitinib em doentes com AR. Em doentes com AR, a coadministração de Citrato de tofacitinib com 15-25 mg de MTX uma vez por semana diminuiu a AUC e a Cmax do MTX em 10% e 13%, respetivamente. A extensão da diminuição da exposição a MTX não justifica modificações na dose personalizada de MTX.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Acemetacina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Podem aumentar as concentrações plasmáticas de lítio, da digoxina e do metotrexato.

Dexcetoprofeno + Metotrexato

Observações: As seguintes interações aplicam-se a medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) em geral.
Interações: Não aconselhável a associação com metotrexato, utilizado em doses elevadas de 15 mg / semana ou superiores: Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato devido a uma diminuição da depuração renal pelos anti-inflamatórios em geral. Requer precaução a associação com Metotrexato, utilizado em doses baixas, inferiores a 15 mg / semana: Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato devido a uma diminuição da depuração renal pelos anti-inflamatórios, em geral. Proceder à monitorização semanal da contagem hematológica durante as primeiras semanas de tratamento com a associação. Deve-se intensificar a vigilância clínica na presença de insuficiência renal mesmo ligeira, e em doentes idosos.

Nimesulida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Recomenda-se precaução se a nimesulida for usada num período inferior a 24 horas antes ou após o tratamento com metotrexato porque os níveis séricos do metotrexato podem aumentar e resultar num aumento da sua toxicidade.

Salicilato de colina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O salicilato absorvido pode interagir com o metotrexato e sulfonilureia.

Salicilato de glicol + Mentol + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Salicilato de glicol / Mentol podem interagir com o metotrexato e a sulfonilureia. Os doentes tratados com estes medicamentos só devem aplicar o Creme sob vigilância médica.

Diclofenac + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As interações potencialmente perigosas ocorrem com: Metotrexato: O diclofenac pode inibir a depuração renal tubular do metotrexato, aumentado assim os níveis de metotrexato. Recomenda-se precaução quando AINEs, incluindo o diclofenac, são administrados menos de 24 horas antes ou após o tratamento com metotrexato, uma vez que a concentração sanguínea de metotrexato pode aumentar, potenciando assim a toxicidade desta substância.

Etoricoxib + Metotrexato

Observações: Com base em estudos in vitro, não é de se esperar que o etoricoxib iniba os citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. Num estudo com indivíduos saudáveis, a administração diária de etoricoxib 120 mg não alterou a atividade hepática da CYP3A4, conforme avaliado pelo teste respiratório da eritromicina. A via principal do metabolismo do etoricoxib depende das enzimas CYP. A CYP3A4 parece contribuir para o metabolismo do etoricoxib in vivo. Estudos in vitro indicam que a CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 também conseguem catalisar a via metabólica principal, mas os seus papéis quantitativos não foram estudados in vivo.
Interações: Dois estudos investigaram os efeitos de etoricoxib 60, 90 ou 120 mg administrados uma vez por dia durante sete dias em doentes a receberem doses de metotrexato de 7,5 a 20 mg, uma vez por semana, para a artrite reumatoide. O etoricoxib 60 e 90 mg não teve qualquer efeito nas concentrações plasmáticas de metotrexato nem na depuração renal. Num dos estudos, o etoricoxib 120 mg não teve efeito, mas no outro estudo, etoricoxib 120 mg aumentou as concentrações plasmáticas de metotrexato em 28% e reduziu a depuração renal do metotrexato em 13%. Recomenda-se que haja uma monitorização apropriada da toxicidade relacionada com o metotrexato quando o etoricoxib e o metotrexato são administrados concomitantemente.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido acetilsalicílico + Dipiridamol + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Reduz a excreção do metotrexato e da acetazolamida.

Valaciclovir + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A associação do valaciclovir com medicamentos nefrotóxicos, sobretudo imunossupressores como ciclosporina, tacrolímus, micofenolato de mofetil, deve ser tomada em linha de conta, sobretudo no caso de insuficiência renal, implicando uma monitorização regular. Isto aplica-se também aos aminoglicosídeos, organoplatinas, meios de contraste iodados, metotrexato, pentamidina e foscarneto.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Salicilatos + Metotrexato

Observações: Interferem com a excreção renal de fármacos que sofrem secreção tubular activa; A excreção renal de salicilatos é dependente do pH urinário quando são usadas grandes doses de salicilatos; O ácido acetilsalicílico (mas não os outros salicilatos) interfere com a função plaquetar; Grandes doses de salicilatos têm actividade hipoglicémica intrínseca.
Interações: Metotrexato: diminuição da depuração renal do metotrexato; aumento da toxicidade do metotrexato (principalmente em doses anticancerosas). - Metotrexato
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Gentamicina + Indometacina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Metotrexato (utilizado em doses superiores ou iguais a 15/mg/semana): aumento da toxicidade hematológica do metrotrexato, por diminuição da sua depuração renal pelos anti-inflamatórios, em geral. Metotrexato (utilizado em doses inferiores a 15mg/ semana): Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato, por diminuição da sua depuração pelos anti-inflamatórios. Controlo semanal do hemograma, durante as primeiras semanas da associação. Vigilância aumentada em caso de alteração, mesmo ligeira, da função renal, assim como no indivíduo idoso.

Sonidegib + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Efeitos de sonidegib em outros medicamentos: O sonidegib é um inibidor competitivo da CYP2B6 e CYP2C9 in vitro, aumentando potencialmente as concentrações de substâncias metabolizadas por estas enzimas. O sonidegib é também um inibidor (IC50 ~1,5µM) da proteína de resistência ao cancro da mama (breast cancer resistance protein - BCRP). Os doentes que utilizem concomitantemente substratos das enzimas CYP2B6 e CYP2C9 ou transportadores, devem ser cuidadosamente monitorizados para reações adversas. Substâncias que sejam substratos das enzimas CYP2B6 e CYP2C9 com margem terapêutica estreita (por ex.: varfarina, acenocumarol, efavirenz, metadona) ou substratos BCRP com margem terapêutica estreita (por ex.: metotrexato, mitoxantrona, irinotecano, topotecano) devem ser evitados.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Amoxicilina + Ácido clavulânico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As penicilinas podem diminuir a excreção de metotrexato, provocando um potencial aumento da toxicidade.

Teriflunomida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Interações farmacocinéticas da teriflunomida sobre outras substâncias: Efeito da teriflunomida sobre substratos da BCRP e/ou do polipéptido transportador de aniões orgânicos B1 e B3 (OATP1B1/B3): Foi observado um aumento na Cmax média e AUC (de 2,65x e 2,51x, respetivamente) da rosuvastatina após doses repetidas de teriflunomida. No entanto, não foi observado um impacto aparente deste aumento sobre a exposição plasmática da rosuvastatina na atividade da HMB-CoA redutase. Para a rosuvastatina, recomenda-se uma redução de dose de 50% para coadministração com teriflunomida. Com outros substratos da BCRP (p.ex., metotrexato, topotecano, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família de OATP, especialmente os inibidores da HMG-Co redutase (p.ex., sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina), a administração concomitante de teriflunomida também deve ser realizada com precaução. Os doentes devem ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de uma exposição excessiva aos fármacos, devendo ser considerada a redução da dose destes fármacos se necessário.

Ácido acetilsalicílico + Esomeprazol + Metotrexato

Observações: A supressão do ácido gástrico durante o tratamento com esomeprazol e outros IBPs poderá reduzir ou aumentar a absorção de medicamentos com uma absorção gástrica pH-dependente. O esomeprazol inibe o CYP2C19, a principal enzima metabolizadora do esomeprazol. O omeprazol tal como o esomeprazol atuam como inibidores do CYP2C19. O esomeprazol é metabolizado pelo CYP2C19 e CYP3A4.
Interações: O salicilato pode inibir a depuração renal do metotrexato, originando toxicidade da medula óssea, especialmente em idosos e doentes com compromisso renal. A associação de metotrexato e ácido salicílico deve ser utilizada com precaução. Em alguns doentes, têm sido notificados aumentos dos níveis de metotrexato quando administrado em conjunto com inibidores da bomba de protões. Numa administração de dose elevada de metotrexato, a interrupção temporária deste medicamento poderá ter de ser considerada.

Cetoprofeno + Omeprazol + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Ligadas ao componente CETOPROFENO: Utilização concomitante não recomendada: Metotrexato (em doses acima de 15mg/semana): Aumento da hematotoxicidade do metotrexato (devido à redução da depuração renal do metrotexato por agentes anti-inflamatórios em geral e deslocação do metrotexato dos locais de ligação às proteínas plasmáticas pelos AINEs). O metrotexato não deve ser administrado menos de 12 horas antes do início ou após o final do tratamento com Cetoprofeno. Combinações que podem ser administradas com precaução: Metotrexato em baixas doses (menos de 15mg/semana): Hematoxicidade do metotrexato aumentada (devido à redução da depuração renal do metrotexato pelos agentes anti-inflamatórios em geral e deslocamento do metrotexato dos locais de ligação às proteínas plasmáticas). Recomenda-se a monitorização semanal das contagens sanguíneas durante as primeiras semanas de tratamento combinado. É necessária uma observação apertada no caso de qualquer insuficiência da função renal, (ainda que ligeira) e nos idosos.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ibuprofeno + Paracetamol + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Foram detetadas as seguintes interações de ibuprofeno com outros medicamentos: • O ibuprofeno reduz a depuração de metotrexato. Este produto pode interferir com alguns medicamentos, incluindo: • metotrexato, um medicamento usado para tratar artrite e alguns tipos de cancro
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Protóxido de azoto + Metotrexato

Observações: O Protóxido de Azoto interage de forma aditiva quando combinado com outros fármacos de ação central (e.g. opióides, benzodiazepinas e outros psicotrópicos). Estas interações têm, na prática clínica, efeitos claros na redução das doses necessárias dos outros agentes quando combinados com Protóxido de Azoto medicinal, causando menor depressão cardiovascular e respiratória e proporcionando uma recuperação mais rápida da ventilação espontânea. O Protóxido de Azoto potencia o efeito do metotrexato ao nível do metabolismo do ácido fólico. O uso de Protóxido de Azoto inativa a vitamina B12 (co-factor para a síntese da metionina) a qual interfere com o metabolismo do ácido fólico. Assim a síntese de ADN fica comprometida após administração prolongada de Protóxido de Azoto. Daqui resultam alterações megaloblásticas da medula óssea, e possível mieloneuropatia e degeneração subaguda da medula espinal.
Interações: O Protóxido de Azoto potencia o efeito do metotrexato ao nível do metabolismo do ácido fólico.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ampicilina + Ampicilina benzatínica + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As penicilinas podem reduzir a excreção do metotrexato provocando um aumento potencial da sua toxicidade.

Sapropterina + Metotrexato

Observações: Não foram realizados estudos de interação.
Interações: Apesar de não ter sido estudada a administração concomitante de inibidores da dihidrofolato reductase (p.ex. metotrexato, trimetoprim), tais medicamentos podem interferir com o metabolismo da BH4. Recomenda-se precaução ao utilizar estes medicamentos durante o tratamento com Sapropterina.
 Sem significado Clínico

Golimumab + Metotrexato

Observações: Não foram realizados estudos de interação. Recomenda-se que não sejam administrados concomitantemente agentes terapêuticos infecciosos com Golimumab.
Interações: Embora a utilização concomitante de MTX resulte no aumento da concentração sérica de Golimumab no estado estacionário em doentes com AR, AP e EA, os dados não sugerem a necessidade de ajustes posológicos tanto para Golimumab como para o MTX.

Mesna + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O Mesna também não afeta a eficácia antineoplásica de outros citostáticos (i.e. doxorrubicina BNCU, metotrexato, vincristina), nem o efeito terapêutico de outros medicamentos como glucosídeos digitalis.

Eltrombopag + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Substratos OATP1B1 e BCRP: A administração concomitante de eltrombopag e substratos OATP1B1 (por ex. metotrexato) e BCRP (por ex. topotecano e metotrexato) deve ser realizada com precaução.

Ácido niflúmico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Associações desaconselhadas: Metotrexato em doses elevadas (15 mg/semana ou mais): Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato devido à redução da sua depuração renal. Associações que requerem precauções de utilização: Metotrexato em doses baixas (inferior a 15 mg/semana): Há aumento na toxicidade hematológica por redução da depuração renal pela maior parte dos anti-inflamatórios. Durante as primeiras semanas do tratamento em regime de combinação, fazer análises ao sangue, semanalmente. Na presença de insuficiência renal ligeira, ou em doentes idosos, fazer uma monitorização rigorosa.

Protóxido de azoto + Oxigénio + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O Protóxido de azoto/Oxigénio acentua o efeito inibidor do metotrexato sobre o metabolismo da metionina sintase e do ácido fólico.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clorotalidona + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reacções de hipersensibilidade ao alopurinol, aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina, aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido e reduzir a excreção renal de agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Dexibuprofeno + Metotrexato

Observações: A informação desta secção é baseada na experiência já existente com o ibuprofeno racémico e com outros AINEs. Em geral, os AINEs devem ser usados com precaução, quando são administrados simultaneamente com outros fármacos que podem aumentar o risco de ulceração gastrointestinal, ou de hemorragia gastrointestinal, ou de insuficiência renal.
Interações: Uso concomitante não recomendado: Metotrexato usado em doses de 15 mg/semana ou mais: Se os AINEs e o metotrexato forem administrados com um intervalo de 24 horas entre eles, os níveis plasmáticos do metotrexato podem aumentar, através de uma redução da sua clearance renal, aumentando a possibilidade de toxicidade do metotrexato. Por esta razão, a administração de dexibuprofeno a doentes que estão a tomar doses elevadas de metotrexato não é recomendada. Precauções: Metotrexato usado em doses inferiores a 15 mg/semana: O dexibuprofeno pode aumentar os níveis plasmáticos de metotrexato. Se o dexibuprofeno é usado em combinação com doses baixas de metotrexato, então deve monitorizar-se cuidadosamente a contagem sanguínea dos doentes, principalmente durante as primeiras semanas de coadministração. Na presença de insuficiência renal, mesmo que ligeira, e nos doentes idosos é necessária uma vigilância aumentada. A função renal deve ser monitorizada para prevenir eventuais reduções na depuração do metotrexato.

Olaparib + Metotrexato

Observações: Não foram realizados estudos de interação farmacológica formais.
Interações: Interações farmacocinéticas: Efeito de olaparib sobre outros fármacos: Desconhece-se o potencial de olaparib para induzir o CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e o P-gp e não se pode excluir que o olaparib após administração concomitante possa reduzir a exposição aos substratos destas enzimas metabólicas e proteína transportadora. A eficácia dos contracetivos hormonais pode estar reduzida se forem administrados concomitantemente com olaparib. O olaparib in vitro pode ser um inibidor do P-gp e é um inibidor do BRCP, OATP1B1, OCT1 e OCT2. Não se pode excluir que olaparib possa aumentar a exposição aos substratos do P-gp (p.ex., estatinas, digoxina, dabigatrano, colquicina), BRCP (p.ex., metotrexato, rosuvastatina e sulfassalazina), OATP1B1 (p.ex., bosentano, glibenclamida, repaglinida, estatinas e valsartan), OCT1 (p.ex., metformina) e OCT2 (p.ex., creatinina sérica). Em particular, recomenda-se precaução se olaparib for administrado em associação com qualquer estatina.

Pirimetamina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Pirimetamina pode, pelo seu modo de acção, conduzir à depressão do metabolismo do folato em doentes a receber tratamento com outros inibidores de folatos, ou agentes associados com mielosupressão, incluindo cotrimoxazol, trimetoprim, proguanil, zidovudina ou agentes citostáticos (ex.: metotrexato). Ocorreram convulsões depois da administração concomitante de metotrexato e pirimetamina em crianças com leucemia do sistema nervoso central.

Ciprofloxacina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Efeitos da ciprofloxacina noutros medicamentos: Metotrexato: O transporte tubular renal de metotrexato pode ser inibido pela administração concomitante de ciprofloxacina, levando, potencialmente, a níveis plasmáticos aumentados de metotrexato e risco aumentado de reacções tóxicas associadas ao metotrexato. O uso concomitante não é recomendado.

Diclofenac + Misoprostol + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Deve tomar-se precaução quando o metotrexato é administrado concomitante com AINEs devido ao possível aumento da sua toxicidade pelo AINE como resultado de um aumento nos níveis plasmáticos de metotrexato.

Heparina sódica + Salicilato de dietilamina + Mentol + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As substâncias activas desta associação podem interagir com o metotrexato e a sulfonilureia. Os doentes tratados com estes medicamentos só devem aplicar este gel sob vigilância médica.

Baricitinib + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Transportadores In vitro, baricitinib inibiu o OAT1, OAT3, o transportador aniónico orgânico (OCT) 1, OCT2, OATP1B3, BCRP e MATE1 e MATE2-K. É improvável a existência de alterações clinicamente significativas da PK de medicamentos que sejam substratos destes transportadores, com exceção dos substratos do OCT1. Não se pode descartar a possibilidade de baricitinib ser um inibidor clinicamente relevante do OCT1. No entanto, não existem atualmente substratos do OCT1 seletivos conhecidos, em relação aos quais possam prever-se interações clinicamente significativas. Em estudos de farmacologia clínica, não houve quaisquer efeitos clinicamente significativos na exposição ao baricitinib, quando baricitinib foi co-administrado com digoxina (substrato Pgp) ou metotrexato (substrato de vários transportadores).

Xipamida + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: As seguintes associações podem causar interações: Citostáticos (ex: ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato): Risco de toxicidade medular aumentada, particularmente a redução dos granulócitos.

Aliscireno + Amlodipina + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: A análise farmacocinética populacional de doentes com hipertensão não revelou quaisquer alterações clinicamente relevantes durante a exposição no estado de equilíbrio (AUC) e Cmax de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida comparativamente com as terapêuticas duplas correspondentes.
Interações: Precauções com utilização concomitante: Fármacos citotóxicos: As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

Nebivolol + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Interações farmacocinéticas: HIDROCLOROTIAZIDA: Agentes citotóxicos: Com o uso concomitante de hidroclorotiazida e citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato) deve-se esperar um aumento da toxicidade para a medula óssea (particularmente granulocitopenia).
 Sem significado Clínico

Tocilizumab + Metotrexato

Observações: Os estudos de interação foram apenas realizados em adultos.
Interações: A administração concomitante de uma dose única de 10 mg/kg de tocilizumab com 10-25 mg MTX, uma vez por semana, não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao MTX. A análise farmacocinética populacional não detetou qualquer efeito de MTX, de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou de corticosteroides na depuração de tocilizumab.
 Multiplos efeitos Terapêuticos/Tóxicos

Candesartan + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

Alectinib + Metotrexato

Observações: Com base nos dados in vitro, CYP3A4 é a principal enzima que medeia o metabolismo do alectinib e do metabolito principal M4, o CYP3A4 contribui para 40%-50% da totalidade do metabolismo hepático. O M4 mostrou potência e atividade in vitro similar contra o ALK.
Interações: Quando Alectinib é administrado concomitantemente com substratos da BRCP (por exemplo, metotrexato, mitoxantrona, topotecano e lapatinib) recomenda-se monitorização apropriada.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Irbesartan + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Naproxeno + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: É aconselhável precaução quando se administra simultaneamente naproxeno e metotrexato porque foi referido que o naproxeno e outros AINE reduzem a depuração do metotrexato, possivelmente aumentando a sua toxicidade.

Rolapitant + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Substratos da BCRP Rolapitant é um inibidor da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP). O aumento das concentrações plasmáticas dos substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, irinotecano, topotecano, mitoxantrona, rosuvastatina, sulfassalazina, doxorrubicina, bendamustina) pode resultar em potenciais reações adversas. A coadministração de uma dose única de 180 mg de rolapitant com sulfassalazina, um substrato da BCRP, resultou aproximadamente na duplicação da Cmax e da AUC da sulfasalazina. Se a combinação não puder ser evitada, deve ser feita a monitorização clínica e biológica de reações adversas relacionadas com o medicamento concomitante. Deve ser usada a menor dose eficaz de rosuvastatina.
 Potencialmente Fatal

Fenbufeno + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O uso de AINE simultaneamente com o metotrexato resulta num aumento dos níveis séricos este fármaco, conduzindo a uma elevada toxicidade, maioritariamente hematológica e gastrointestinal, nalguns casos fatal. A administração de baixas doses de metotrexato com AINE tem sido bem tolerada em muitos pacientes, no entanto aconselha-se precaução.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Benazepril + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Agentes citostáticos (como ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato): Aumento da toxicidade ao nível da medula óssea (principalmente granulocitopenia) pela hidroclorotiazida.

Celecoxib + Metotrexato

Observações: O celecoxib é um inibidor do CYP2D6.
Interações: Em doentes com artrite reumatoide a tomar celecoxib, não foram observados efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética (plasmática ou depuração renal) do metotrexato (em doses terapêuticas reumatológicas). No entanto, recomenda-se uma monitorização cuidada quanto aos riscos de toxicidade relacionada com o metotrexato na administração concomitante destes dois fármacos.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Doxorrubicina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Como a doxorrubicina é rapidamente metabolizada e eliminada predominantemente pelo sistema biliar, a administração concomitante de agentes quimioterapêuticos hepatotóxicos conhecidos (ex., mercaptopurina, metotrexato, estreptozocina) pode aumentar potencialmente a toxicidade da doxorrubicina em consequência da diminuição da depuração hepática do medicamento. A posologia de doxorrubicina deve ser modificada se for obrigatória a terapêutica concomitante com medicamentos hepatotóxicos.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Losartan + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: HIDROCLOROTIAZIDA: Quando administrados concomitantemente, os seguintes fármacos podem interferir com os medicamentos diuréticos tiazídicos. Medicamentos citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato): As tiazidas podem reduzir a excreção renal dos medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielosupressores.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido acetilsalicílico + Paracetamol + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O ácido acetilsalicílico (A.A.S.) pode conduzir a uma potencialização da actividade e da toxicidade do metotrexato em virtude do aumento da fracção livre do produto devido ao desvio das proteínas plasmáticas pelo A.A.S.

Clopidogrel + Ácido acetilsalicílico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Outras terapêuticas concomitantes com AAS: Foram notificadas interações com os seguintes medicamentos para o AAS: Metotrexato: Devido à presença de AAS, o metotrexato em doses superiores a 20 mg/semana deve ser usado com precaução com a combinação de clopidogrel e ácido acetilsalicílico uma vez que pode inibir a depuração renal do metotrexato, o que pode conduzir à toxicidade da medula óssea.
 Multiplos efeitos Terapêuticos/Tóxicos

Infliximab + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Em doentes com artrite reumatoide, artrite psoriática e doença de Crohn, há evidência de redução da formação de anticorpos contra o infliximab e aumento das concentrações plasmáticas de infliximab quando Infliximab foi administrado concomitantemente com metotrexato e outros imunomoduladores. Contudo, os resultados são incertos devido a limitações dos métodos utilizados nas análises de infliximab e anticorpos contra o infliximab no soro.

Ustecinumab + Metotrexato

Observações: Não foram realizados estudos de interação em humanos.
Interações: Em doentes com artrite psoriática, a farmacocinética do ustecinumab não foi impactada pela associação com MTX, AINEs e corticosteroides orais, ou exposição prévia a agentes anti-TNFα. Nos estudos em artrite psoriática, a associação com o MTX não pareceu influenciar a segurança e a eficácia de Ustecinumab.
 Sem significado Clínico

Ácido salicílico + Fluorouracilo + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Não há evidência de absorção sistémica relevante de ácido salicílico, no entanto, o ácido salicílico absorvido pode interagir com o metotrexato e as sulfonilureias.

Niraparib + Metotrexato

Observações: Os estudos clínicos só foram realizados em adultos.
Interações: Efeitos de niraparib sobre outros medicamentos Inibição de transportadores de efluxo (P-gp, BCRP, BSEP e MATE1/2) Niraparib não é um inibidor da BSEP. In vitro, niraparib inibe a P-gp de forma muito ligeira e a BCRP com um IC50 = 161 µM e 5,8 µM, respetivamente. Portanto, embora improvável, não pode ser excluída uma interação clinicamente significativa relacionada com uma inibição destes transportadores de efluxo. Recomenda-se precaução quando niraparib é associado com substratos da BCRP (irinotecano, rosuvastatina, sinvastatina, atorvastatina e metotrexato). Niraparib é um inibidor de MATE1 e MATE2 com IC50 de 0,18 µM e ≤ 0,14 µM, respetivamente. Não se pode excluir um aumento das concentrações plasmáticas no caso de administração concomitante de medicamentos que sejam substratos destes transportadores (por exemplo, metformina). O principal metabolito primário M1 não parece ser inibidor da P-gp, BCRP, BSEP ou MATE1/2.

Tecnécio (99mTc) macrosalb + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Interações toxicológicas podem ser ocasionadas pela heroína, nitrofurantoina, busulfan, ciclofosfamida, bleomicina, metotrexato, metisergida.

Naproxeno + Esomeprazol + Metotrexato

Observações: n.d.
Interações: Utilização concomitante com precaução: Metotrexato: Quando administrado em conjunto com inibidores da bomba de protões, foram notificados aumentos nos níveis de metotrexato em alguns doentes. Foi notificado que os AINEs reduzem a secreção tubular de metotrexato num modelo animal. O que pode indicar, que tanto o esomeprazol como o naproxeno podem aumentar a toxicidade do metotrexato. A relevância clínica é provavelmente maior em doentes a receber doses elevadas de metotrexato e doentes com disfunção renal. Recomenda-se precaução quando Naproxeno/Esomeprazol é administrado concomitantemente com metotrexato. Recomenda-se a interrupção temporária de Naproxeno/Esomeprazol quando o metotrexato é administrado em doses elevadas.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ácido tiaprofénico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Podem aumentar as concentrações plasmáticas de lítio, da digoxina e do metotrexato.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Fármacos citotóxicos: As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

Ácido acetilsalicílico + Paracetamol + Ácido ascórbico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O ácido acetilsalicílico potencia a actividade e toxicidade do metotrexato, por deslocação do metotrexato do seu local de ligação proteica e diminuição da secreção tubular renal. Se forem usados simultaneamente, a dosagem de metotrexato deve ser diminuída, o doente deve estar atento aos sinais de toxicidade, e/ou a concentração plasmática de metotrexato deverá ser monitorizada. Também se recomenda que a terapia com salicilatos seja interrompida 24-48h antes da administração de uma perfusão de elevada dose de metotrexato, e não seja recomeçada até que a concentração plasmática de metotrexato diminua para um nível não tóxico (geralmente pelo menos 12h após a perfusão).

Amlodipina + Olmesartan medoxomilo + Hidroclorotiazida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Interações potenciais relacionadas com HIDROCLOROTIAZIDA: Uso concomitante que requer precaução: Agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato): As tiazidas podem diminuir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Mifamurtida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Num grande estudo aleatorizado controlado, o mifamurtida, utilizado à dose e regime posológico recomendados em conjunto com outros medicamentos com toxicidade renal (cisplatina, ifosfamida) ou hepática (dose elevada de metotrexato, ifosfamida) conhecidas, não exacerbou essas toxicidades e não houve necessidade de ajustar a dose de mifamurtida.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clortalidona + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Em consequência da administração concomitante dos seguintes medicamentos podem ocorrer interações com Clortalidona: Agentes antineoplásicos: A administração concomitante de diuréticos tiazídicos pode reduzir a excreção renal de agentes citotóxicos (ex., ciclofosfamida e metotrexato) e potencializar seu efeito mielossupressor.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ibuprofeno + Pseudoefedrina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Metotrexato: A administração de Ibuprofeno / Pseudoefedrina nas 24 horas antes ou após a administração de metotrexato pode levar a uma concentração aumentada de metotrexato e à potenciação dos seus efeitos tóxicos.

Tecnécio (99mTc) pertecnetato + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Foram notificadas interações medicamentosas na cintigrafia do cérebro onde pode haver captação aumentada de pertecnetato de sódio [ 99m Tc] nas paredes dos ventrículos cerebrais como resultado de uma ventriculite induzida pelo metotrexato.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Dexlansoprazol + Metotrexato

Observações: Os estudos de interação só foram realizados em adultos. Foi demonstrado que o CYP2C19 e o CYP3A4 estão envolvidos no metabolismo do dexlansoprazol. O dexlansoprazol pode interferir com a absorção de medicamentos para os quais o pH gástrico é crítico em termos de biodisponibilidade. Estudos in vitro demonstraram que não é provável que Dexlansoprazol iniba as isoformas do CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 ou 3A4. Assim sendo, não são de esperar interações clinicamente relevantes com fármacos metabolizados por estas enzimas do CYP. Medicamentos transportados pela glicoproteína P: Observou-se que o lansoprazol inibe a proteína transportadora, P-gp in vitro. Podem esperar-se efeitos semelhantes com o dexlansoprazol. A relevância clínica deste facto é desconhecida.
Interações: Relatos de casos, estudos de farmacocinética da população publicados e análises retrospetivas sugerem que a administração concomitante de IBP e metotrexato (principalmente numa dose elevada; ver informação sobre a prescrição de metotrexato) pode aumentar e prolongar os níveis séricos do metotrexato e/ou do seu metabolito hidroximetotrexato. No entanto, não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa sobre o metotrexato em doses elevadas com IBP.

Tramadol + Dexcetoprofeno + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Não é recomendado com Metotrexato, utilizado para a artrite reumatóide e cancro.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Inibidores da bomba de protões (IBP) + Metotrexato

Observações: A redução da acidez gástrica pode alterar a absorção de fármacos para os quais a acidez gástrica afecta a biodisponibilidade; Todos são metabolizados pelo cit. P450, incluindo o CYP2C19 e o CYP3A4; São raras as interacções clinicamente significativas.
Interações: Reduzem a excreção de: - Metotrexato

Vinblastina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: A vinblastina pode promover a captação celular de metotrexato. As interações entre vinblastina e agentes alquilantes e metotrexato durante o ciclo celular podem resultar num aumento do efeito citotóxico total.

Levofolinato de cálcio + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Estudos preliminares em animais e humanos demonstraram que pequenas quantidades de d,l-folinato de cálcio, administradas por via sistémica, entram inicialmente no líquido cefalorraquidiano como 5-metiltetrahidrofolato e, nos humanos, permanecem em níveis 1 a 3 vezes mais baixos que as concentrações habituais de metotrexato, após administração intratecal. No entanto, altas doses de levofolinato de cálcio podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via intratecal.

Meloxicam + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Interações Farmacocinéticas: (Efeito do meloxicam na farmacocinética de outros fármacos): Metotrexato: AINEs podem reduzir a secreção tubular do metrotrexato, aumentando a concentração plasmática de metrotrexato. Por esta razão, o uso concomitante com AINEs não é recomendado em doentes sujeitos a elevadas doses de metrotrexato (mais de 15mg/semana). O risco de interacção entre preparações de AINEs e metrotrexato deve ser considerado também em doentes sujeitos a doses baixas de metrotrexato, especialmente em doentes com falência da função renal. No caso de ser necessário tratamento combinado, é necessária a contagem de células sanguíneas e a função renal deve ser monitorizada. Deve-se ter precaução caso a administração de AINEs e metrotrexato for em 3 dias, nestes casos o nível plasmático de metrotrexato pode aumentar e provocar aumento da toxicidade. Apesar da farmacocinética do metrotrexato (15mg/semana) não ser afectada, de modo relevante pelo tratamento concomitante com meloxicam, deve ter-se em consideração que a toxicidade hematológica do metrotrexato pode ser amplificada com o tratamento com fármacos AINEs.

Levofolinato dissódico + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: O levofolinato dissódico é um antídoto dos antagonistas do ácido fólico, como por exemplo, o metotrexato. Após a utilização de metotrexato, a sobredosagem de levofolinato dissódico pode levar a uma perda do efeito da terapêutica com metotrexato ("sobre-resgate"). A utilização concomitante do levofolinato dissódico neutraliza a actividade antineoplásica do metotrexato e aumenta os efeitos citotóxicos do fluorouracilo.

Acetilsalicilato de lisina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato pelos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilatos). Controlo semanal do hemograma durante as primeiras semanas de associação. Aumento da monitorização em caso de alteração, mesmo se ligeira, da função renal assim como no doente idoso. Metotrexato a doses >15 mg está contra-indicado. A administração de vários inibidores da agregação plaquetária aumenta o risco de hemorragia assim como a sua associação com a heparina ou substâncias derivadas, anticoagulantes orais ou outros trombolíticos. Nestes casos recomenda-se a monitorização clínica regular do doente.

Metotrexato + Salicilatos

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente. Estes fármacos, especialmente salicilatos e sulfonamidas, qualquer antibacteriano, hipoglicémico ou diurético não devem ser dados concomitantemente até que o significado destas verificações seja estabelecido. Deverá tomar-se cuidado quando AINE's e salicilatos são administrados concomitantemente com o Metotrexato. Estes fármacos foram reportados reduzir a excreção tubular do Metotrexato e, deste modo, podem aumentar a sua toxicidade. O uso concomitante de AINE's e salicilatos tem sido associado com toxicidade fatal por Metotrexato.

Metotrexato + Sulfonamidas

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente. Estes fármacos, especialmente salicilatos e sulfonamidas, qualquer antibacteriano, hipoglicémico ou diurético não devem ser dados concomitantemente até que o significado destas verificações seja estabelecido.

Metotrexato + Diuréticos

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente. Estes fármacos, especialmente salicilatos e sulfonamidas, qualquer antibacteriano, hipoglicémico ou diurético não devem ser dados concomitantemente até que o significado destas verificações seja estabelecido.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Hipoglicemiantes

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Hidantoínas

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente.

Anacinra + Metotrexato

Observações: Não foram formalmente estudadas as interações entre o Anacinra e outros fármacos.
Interações: Tratamento concomitante com Anacinra e antagonistas do TNF: Foi observado num ensaio clínico com doentes a receber metotrexato, que a adição de Anacinra e etanercept resultou numa taxa mais elevada de infeções graves (7%) e neutropenia, quando comparado com doentes tratados em monoterapia com etanercept e igualmente superior ao observado em ensaios clínicos anteriores onde apenas se utilizou Anacinra. O tratamento concomitante de Anacinra e etanercept não demonstrou um aumento do benefício clínico. Não é recomendada a administração concomitante de Anacinra com etanercept ou outro antagonista do TNF.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Tetraciclinas

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Cloranfenicol

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Substratos da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein-BCRP) e da glicoproteína-P: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor da BCRP (valores de IC 50 de 40-70 nanomolar) e da glicoproteína-P (valores de IC50 de cerca de 2 micromolares). A coadministração de regorafenib pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos concomitantes da BCRP, tais como o metotrexato, ou os substratos da glicoproteína-P, como a digoxina.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Ácido 4-aminobenzoico (Ácido para-aminobenzóico)

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Anti-inflamatórios

Observações: N.D.
Interações: O Metotrexato está ligado em parte à albumina sérica após a absorção, e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por certos fármacos tais como: Salicilatos, sulfonamidas, diuréticos, hipoglicemiantes, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, Cloranfenicol e Ácido p-aminobenzóico, agentes anti-inflamatórios acídicos, originando condições para uma potenciação da toxicidade quando usados concomitantemente.

Metotrexato + Leflunomida

Observações: N.D.
Interações: O uso concomitante de outros fármacos com potencial nefrotóxico, mielotóxico ou hepatotóxico tais como Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinóides e Álcool deve ser evitado.

Hidroclorotiazida + Amilorida + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Na administração simultânea de Hidroclorotiazida e citoestáticos (p.e. ciclofosfamida, fluoruracilo, metotrexato) deve-se esperar uma acentuada toxicidade a nível da medula óssea (especialmente granulocitopénia).

Metotrexato + Azatioprina

Observações: N.D.
Interações: O uso concomitante de outros fármacos com potencial nefrotóxico, mielotóxico ou hepatotóxico tais como Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinóides e Álcool deve ser evitado.

Vemurafenib + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Os estudos in vitro demonstraram que o vemurafenib é um inibidor dos transportadores de efluxo gp-P e BCRP. A relevância clínica desta observação é desconhecida. Não pode ser excluído que vemurafenib possa aumentar a exposição de outros medicamentos transportados por gp-P (por exemplo, aliscireno, colquicina, digoxina, everolímus, fexofenadina) ou BCRP (por exemplo, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina). Muitos medicamentos antineoplásicos são substratos de gp-P e/ou BCRP. Por conseguinte, existe um risco teórico de interação com vemurafenib. O possível efeito de vemurafenib noutros transportadores é atualmente desconhecido.

Metotrexato + Sulfassalazina

Observações: N.D.
Interações: O uso concomitante de outros fármacos com potencial nefrotóxico, mielotóxico ou hepatotóxico tais como Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinóides e Álcool deve ser evitado.

Pilocarpina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Enquanto não se realizarem estudos formais de interações medicamentosas, foram utilizados os seguintes medicamentos concomitantemente em pelo menos 10% dos doentes num ou em ambos os estudos de eficácia na síndrome de Sjögren: Ácido acetilsalicílico, lágrimas artificiais, cálcio, estrogénios conjugados, sulfato de hidroxicloroquina, ibuprofeno, levotiroxina de sódio, acetato de medroxiprogesterona, metotrexato, multivitaminas, naproxeno, omeprazol, paracetamol e prednisolona. Não existiram notificações de toxicidade farmacológica durante qualquer estudo de eficácia.

Metotrexato + Retinóides

Observações: N.D.
Interações: O uso concomitante de outros fármacos com potencial nefrotóxico, mielotóxico ou hepatotóxico tais como Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinóides e Álcool deve ser evitado.

Metotrexato + Álcool

Observações: N.D.
Interações: O uso concomitante de outros fármacos com potencial nefrotóxico, mielotóxico ou hepatotóxico tais como Leflunomida, Azatioprina, Sulfalazina, Retinóides e Álcool deve ser evitado.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Ácido fólico (Vitamina B9)

Observações: N.D.
Interações: Preparações vitaminicas contendo Ácido Fólico ou seus derivados pode diminuir a eficácia do Metotrexato.
 Multiplos efeitos Terapêuticos/Tóxicos

Floctafenina + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Anticoagulantes, sulfonilureias, sulfonamidas, fenitoína, lítio, metotrexato: Floctafenina, tal como outros medicamentos anti-inflamatórios, liga-se largamente à albumina sérica, esta sua característica pode levar a interações (deslocamento dos locais de ligação com proteínas) com esses medicamentos, cuja co-administração, portanto, requer cautela.

Metotrexato + Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)

Observações: N.D.
Interações: Deverá tomar-se cuidado quando AINE's e salicilatos são administrados concomitantemente com o Metotrexato. Estes fármacos foram reportados reduzir a excreção tubular do Metotrexato e, deste modo, podem aumentar a sua toxicidade. O uso concomitante de AINE's e salicilatos tem sido associado com toxicidade fatal por Metotrexato. No entanto, doentes usando regimes de dosagem constante de AINE's receberam doses concomitantes de Metotrexato sem problemas observados.

Azatioprina + Metotrexato

Observações: Os doentes devem ser aconselhados no sentido de informar o seu anestesiologista do tratamento com Azatioprina antes de uma cirurgia.
Interações: Uma dose oral de 20 mg/m² aumentou a AUC de 6-mercaptopurina em cerca de 31%, enquanto uma administração intravenosa de 2 e 5 g/m² de metotrexato aumentou a AUC de 6-mercaptopurina em, respetivamente, 69 e 93%. Por conseguinte, em caso de aplicação concomitante de doses elevadas de metotrexato, a dose de azatioprina deve ser ajustada para manter o número de glóbulos brancos num valor adequado.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Probenecida

Observações: N.D.
Interações: O transporte tubular renal está também diminuído pelo Probenecide e Penicilinas; o uso destes com Metotrexato deverá ser cuidadosamente monitorizado.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Metotrexato + Penicilinas

Observações: N.D.
Interações: O transporte tubular renal está também diminuído pelo Probenecide e Penicilinas; o uso destes com Metotrexato deverá ser cuidadosamente monitorizado.

Ácido acetilsalicílico + Paracetamol + Cafeína + Metotrexato

Observações: Não existem interações de segurança relevantes entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol.
Interações: Ácido acetilsalicílico e Metotrexato ≤15 mg/semana: Tal como todos os AINEs, o ASA reduz a secreção tubular de metotrexato, aumentando as suas concentrações plasmáticas e, consequentemente a sua toxicidade. Assim, o uso concomitante de AINEs não é recomendado em doentes tratados com doses elevadas de metotrexato. O risco de interações entre o metotrexato e os AINEs também deve ser considerado em doentes que tomam doses baixas de metotrexato, especialmente naqueles que têm a função renal alterada. Se for necessário o tratamento em associação, a contagem completa de células sanguíneas e as funções hepática e renal devem ser monitorizadas, especialmente durante os primeiros dias de tratamento.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

O metotrexato está contraindicado em grávidas com psoríase ou artrite reumatoide e só deve ser usado no tratamento de doenças neoplásicas quando os potenciais benefícios compensarem os riscos para o feto.

As mulheres em idade fértil não devem iniciar uma terapêutica com metotrexato até ser excluída uma possível gravidez; devem ainda ser convenientemente informadas sobre os graves riscos para o feto caso engravidem no decurso do tratamento.

A gravidez deve ser evitada se qualquer dos membros do casal estiver a ser submetido a uma terapêutica com metotrexato.

O intervalo de tempo ótimo entre o final do tratamento, de qualquer dos membros do casal, com metotrexato e a gravidez não foi claramente estabelecido.

A literatura publicada recomenda intervalos de tempo que variam entre três meses e um ano.

O metotrexato foi detetado no leite humano e está contraindicado durante o aleitamento.

Alguns dos efeitos tais como tonturas e fadiga, podem influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.








Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Outubro de 2017