Macitentano

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Condução DCI/Medicamento Sujeito a Receita Médica (a ausência deste simbolo pressupõe Medicamento Não Sujeito a Receita Médica) DCI/Medicamento sujeito a Monitorização Adicional
O que é
Macitentano (nome comercial Opsumit) é um antagonista do receptor da endotelina (EEI) aprovado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP).

Macitentano é um duplo ERA, o que significa que atua como um antagonista das duas endotelinas (ET) subtipos de receptores ETA e ETB.

No entanto, Macitentano tem uma maior selectividade 50 vezes maior para o subtipo de ETA em comparação com o subtipo ETB.
Usos comuns
Este medicamento é utilizado no tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em adultos; pode ser utilizado isoladamente ou com outros medicamentos para a HAP. A HAP é uma pressão sanguínea elevada nos vasos sanguíneos que transportam o sangue do coração para os pulmões (as artérias pulmonares). Em pessoas com HAP, estas artérias ficam mais estreitas, o que faz com que o coração tenha de trabalhar mais para bombear o sangue através delas. Isto faz com que as pessoas se sintam cansadas, com tonturas e com falta de ar.
Este medicamento dilata as artérias pulmonares, fazendo com que seja mais fácil o coração bombear o sangue através delas. Isto reduz a pressão sanguínea, e alivia os sintomas e melhora o curso da doença.
Tipo
Sem informação.
História
O fármaco recebeu a aprovação da FDA, EUA, em 13 de outubro de 2013.
Indicações
Este medicamento, em monoterapia ou em combinação, está indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos em Classe Funcional (CF) II e III da OMS.
Foi comprovada a sua eficácia em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo, e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida
Classificação CFT
03.04.06     Outros
Mecanismo De Ação
A endotelina-1 (ET-1) e os seus recetores (ETA e ETB) medeiam vários efeitos tais como vasoconstrição, fibrose, proliferação celular, hipertrofia e inflamação. No caso de doenças como a HAP, há uma regulação positiva do sistema ET local e está envolvido na hipertrofia vascular e lesão de órgão.
Macitentano é um potente antagonista dos recetores da endotelina, ativo em ambos os recetores ETA e ETB e aproximadamente 100 vezes mais seletivo para o ETA do que o ETB in vitro, ativo por via oral.

Macitentano tem uma afinidade elevada e ocupação constante dos recetores ET nas células do músculo liso das artérias pulmonares nos humanos. Este fato previne a ativação mediada pela endotelina de sistemas mensageiros secundários, que resultam em vasoconstrição e proliferação das células do músculo liso.
Posologia Orientativa
A dose recomendada é um comprimido de 10 mg, uma vez por dia.
Administração
O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.


Este medicamento deve ser tomado por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Os comprimidos revestidos por película não são divisíveis e devem ser engolidos inteiros, com água.
Contraindicações
• Hipersensibilidade ao macitentano
• Gravidez
• Mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos contracetivos fiáveis
• Amamentação
• Doentes com compromisso hepático grave (com ou sem cirrose)
• Valores basais das aminotransferases hepáticas (aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 × ULN)
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Efeitos secundários muito frequentes
(podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)
• Anemia (número reduzido de glóbulos vermelhos) ou redução da hemoglobina
• Cefaleias
• Bronquite (inflamação das vias aéreas)
• Nasofaringite (inflamação da garganta e vias nasais)
• Edema/retenção de líquidos (inchaço)

Efeitos secundários frequentes
(podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)
• Faringite (inflamação da garganta)
• Gripe
• Infeção do trato urinário (infeção da bexiga)
• Hipotensão (pressão sanguínea baixa)
Advertências
Gravidez
Gravidez:Não administrar durante a gravidez
Aleitamento
Aleitamento:Não deve utilizar este medicamento durante a amamentação.
Conducao
Conducao:Este medicamento pode causar efeitos secundários tais como cefaleias e os sintomas da sua condição podem também reduzir a sua capacidade de condução.
Precauções Gerais
Tome especial cuidado com este medicamento:
Se tem anemia (número reduzido de glóbulos vermelhos).

• se tem anemia (número reduzido de glóbulos vermelhos)
• se o seu fígado está a funcionar corretamente
Sinais de que o seu fígado pode não estar a funcionar bem incluem:
• má disposição (náuseas)
• vómitos
• febre
• dor de estômago (abdómen)
• amarelecimento da sua pele ou da parte branca dos seus olhos (icterícia)
• escurecimento da urina
• comichão na pele
• exaustão ou cansaço invulgares (fadiga ou letargia)
• sintomas tipo gripe (dores musculares e das articulações com febre)

Se notar algum destes sinais, informe o seu médico imediatamente.
Se tem problemas de rins, fale com o seu médico antes de usar este medicamento.
O macitentano pode levar a uma maior redução da pressão sanguínea e diminuição de hemoglobina em doentes com problemas de rins.

Não dê este medicamento a crianças com menos de 18 anos.

Existe experiência limitada com este medicamento em doentes com mais de 75 anos.
Este medicamento deve ser usado com precaução neste grupo etário
Cuidados com a Dieta
Macitentan pode ser tomado com ou sem alimentos.
Terapêutica Interrompida
Deve ser tomado todos os dias mais ou menos à mesma hora. Se o doente falhar uma dose, o doente deve ser aconselhado a tomá-la assim que possível e depois tomar a dose seguinte à hora habitual. O doente deve ser aconselhado a não tomar duas doses ao mesmo tempo se se esqueceu de uma dose.
Cuidados no Armazenamento
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não conservar acima de 30 °C
Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.

Macitentano + Varfarina

Observações: Estudos in vitro: As enzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 estão envolvidas no metabolismo do macitentano e na formação dos seus metabolitos. Macitentano e o seu metabolito ativo não têm efeitos inibitórios ou indutores clinicamente relevantes nas enzimas do citocromo P450. Macitentano e o seu metabolito ativo não inibem os transportadores de captação hepáticos ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo os polipétidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentano e o seu metabolito ativo não são substratos relevantes de OATP1B1 e OATP1B3, mas entram no fígado por difusão passiva. Macitentano e o seu metabolito ativo não são inibidores das bombas de efluxo hepáticas ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de multirresistência a fármacos ou p - glicoproteína (P - gp, MDR - 1) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2 - K). Macitentano inibe a proteína de resistência do cancro de mama (BCRP) em concentrações intestinais clinicamente relevantes. Macitentano não é um substrato para P - gp/MDR - 1. Em concentrações clinicamente relevantes, o macitentano e o seu metabolito ativo não interagem com proteínas envolvidas no transporte hepático de sais biliares, por ex., a bomba de saída de sais biliares (BSEP) e o polipéptido sódio - dependente cotransportador de taurocolato (NTCP). Estudos in vivo: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Varfarina: A administração de macitentano em doses repetidas de 10 mg uma vez por dia, não teve efeito na exposição à S - varfarina (um substrato de CYP2C9) ou à R - varfarina (um substrato de CYP3A4) após uma dose única de 25 mg de varfarina. O efeito farmacodinâmico da varfarina no International Normalized Ratio (INR) não foi afetado pelo macitentano. A farmacocinética do macitentano e do seu metabolito ativo não foi afetada pela varfarina.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Macitentano + Sildenafil

Observações: Estudos in vitro: As enzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 estão envolvidas no metabolismo do macitentano e na formação dos seus metabolitos. Macitentano e o seu metabolito ativo não têm efeitos inibitórios ou indutores clinicamente relevantes nas enzimas do citocromo P450. Macitentano e o seu metabolito ativo não inibem os transportadores de captação hepáticos ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo os polipétidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentano e o seu metabolito ativo não são substratos relevantes de OATP1B1 e OATP1B3, mas entram no fígado por difusão passiva. Macitentano e o seu metabolito ativo não são inibidores das bombas de efluxo hepáticas ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de multirresistência a fármacos ou p - glicoproteína (P - gp, MDR - 1) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2 - K). Macitentano inibe a proteína de resistência do cancro de mama (BCRP) em concentrações intestinais clinicamente relevantes. Macitentano não é um substrato para P - gp/MDR - 1. Em concentrações clinicamente relevantes, o macitentano e o seu metabolito ativo não interagem com proteínas envolvidas no transporte hepático de sais biliares, por ex., a bomba de saída de sais biliares (BSEP) e o polipéptido sódio - dependente cotransportador de taurocolato (NTCP). Estudos in vivo: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Sildenafil: No estado estacio nário, a exposição ao sildenafil 20 mg três vezes por dia aumentou 15% com a administração concomitante de macitentano 10 mg uma vez por dia. O sildenafil, um substrato do CYP3A4, não afetou a farmacocinética do macitentano, embora tenha ocorrido uma redução de 15% da exposição ao metabolito ativo do macitentano. Estas alterações não são consideradas clinicamente relevantes. Num estudo controlado com placebo em doentes com HAP, foram demonstradas a eficácia e a segurança do macitentano em combinação com o sildenafil.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Macitentano + Cetoconazol

Observações: Estudos in vitro: As enzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 estão envolvidas no metabolismo do macitentano e na formação dos seus metabolitos. Macitentano e o seu metabolito ativo não têm efeitos inibitórios ou indutores clinicamente relevantes nas enzimas do citocromo P450. Macitentano e o seu metabolito ativo não inibem os transportadores de captação hepáticos ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo os polipétidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentano e o seu metabolito ativo não são substratos relevantes de OATP1B1 e OATP1B3, mas entram no fígado por difusão passiva. Macitentano e o seu metabolito ativo não são inibidores das bombas de efluxo hepáticas ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de multirresistência a fármacos ou p - glicoproteína (P - gp, MDR - 1) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2 - K). Macitentano inibe a proteína de resistência do cancro de mama (BCRP) em concentrações intestinais clinicamente relevantes. Macitentano não é um substrato para P - gp/MDR - 1. Em concentrações clinicamente relevantes, o macitentano e o seu metabolito ativo não interagem com proteínas envolvidas no transporte hepático de sais biliares, por ex., a bomba de saída de sais biliares (BSEP) e o polipéptido sódio - dependente cotransportador de taurocolato (NTCP). Estudos in vivo: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Cetoconazol: A administração concomitante de cetoconazol 400 mg uma vez por dia, um potente inibidor de CYP3A4, aumentou a exposição ao macitentano cerca de 2 vezes. Usando um modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK), o aumento previsto foi de aproximadamente 3 vezes na presença de cetoconazol 200 mg duas vezes por dia. As incertezas deste modelo devem ser tidas em consideração. A exposição ao metabolito ativo do macitentano sofreu uma redução de 26%. A administração concomitante de macitentano com inibidores fortes do CYP3A4 deve ser realizada com precaução.

Macitentano + Ciclosporina

Observações: Estudos in vitro: As enzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 estão envolvidas no metabolismo do macitentano e na formação dos seus metabolitos. Macitentano e o seu metabolito ativo não têm efeitos inibitórios ou indutores clinicamente relevantes nas enzimas do citocromo P450. Macitentano e o seu metabolito ativo não inibem os transportadores de captação hepáticos ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo os polipétidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentano e o seu metabolito ativo não são substratos relevantes de OATP1B1 e OATP1B3, mas entram no fígado por difusão passiva. Macitentano e o seu metabolito ativo não são inibidores das bombas de efluxo hepáticas ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de multirresistência a fármacos ou p - glicoproteína (P - gp, MDR - 1) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2 - K). Macitentano inibe a proteína de resistência do cancro de mama (BCRP) em concentrações intestinais clinicamente relevantes. Macitentano não é um substrato para P - gp/MDR - 1. Em concentrações clinicamente relevantes, o macitentano e o seu metabolito ativo não interagem com proteínas envolvidas no transporte hepático de sais biliares, por ex., a bomba de saída de sais biliares (BSEP) e o polipéptido sódio - dependente cotransportador de taurocolato (NTCP). Estudos in vivo: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Ciclosporina A: O tratamento concomitante de ciclosporina A 100 mg duas vezes por dia, um inibidor combinado de CYP3A4 e OATP, não alterou a exposição no estado estacionário de macitentano e do seu metabolito ativo numa extensão clinicamente relevante.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Macitentano + Indutores do CYP3A4

Observações: Estudos in vitro: As enzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 estão envolvidas no metabolismo do macitentano e na formação dos seus metabolitos. Macitentano e o seu metabolito ativo não têm efeitos inibitórios ou indutores clinicamente relevantes nas enzimas do citocromo P450. Macitentano e o seu metabolito ativo não inibem os transportadores de captação hepáticos ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo os polipétidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentano e o seu metabolito ativo não são substratos relevantes de OATP1B1 e OATP1B3, mas entram no fígado por difusão passiva. Macitentano e o seu metabolito ativo não são inibidores das bombas de efluxo hepáticas ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de multirresistência a fármacos ou p - glicoproteína (P - gp, MDR - 1) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2 - K). Macitentano inibe a proteína de resistência do cancro de mama (BCRP) em concentrações intestinais clinicamente relevantes. Macitentano não é um substrato para P - gp/MDR - 1. Em concentrações clinicamente relevantes, o macitentano e o seu metabolito ativo não interagem com proteínas envolvidas no transporte hepático de sais biliares, por ex., a bomba de saída de sais biliares (BSEP) e o polipéptido sódio - dependente cotransportador de taurocolato (NTCP). Estudos in vivo: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Indutores fortes do CYP3A4: O tratamento concomitante com rifampicina 600 mg diariamente, um forte indutor do CYP3A4, reduziu a exposição no estado estacionário ao m acitentano em 79%, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo. Deve considerar-se a redução da eficácia do macitentano na presença de um potente indutor do CYP3A4, tal como a rifampicina. A combinação de macitentano com indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitada.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Macitentano + Rifampicina

Observações: Estudos in vitro: As enzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 estão envolvidas no metabolismo do macitentano e na formação dos seus metabolitos. Macitentano e o seu metabolito ativo não têm efeitos inibitórios ou indutores clinicamente relevantes nas enzimas do citocromo P450. Macitentano e o seu metabolito ativo não inibem os transportadores de captação hepáticos ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo os polipétidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentano e o seu metabolito ativo não são substratos relevantes de OATP1B1 e OATP1B3, mas entram no fígado por difusão passiva. Macitentano e o seu metabolito ativo não são inibidores das bombas de efluxo hepáticas ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de multirresistência a fármacos ou p - glicoproteína (P - gp, MDR - 1) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2 - K). Macitentano inibe a proteína de resistência do cancro de mama (BCRP) em concentrações intestinais clinicamente relevantes. Macitentano não é um substrato para P - gp/MDR - 1. Em concentrações clinicamente relevantes, o macitentano e o seu metabolito ativo não interagem com proteínas envolvidas no transporte hepático de sais biliares, por ex., a bomba de saída de sais biliares (BSEP) e o polipéptido sódio - dependente cotransportador de taurocolato (NTCP). Estudos in vivo: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Indutores fortes do CYP3A4: O tratamento concomitante com rifampicina 600 mg diariamente, um forte indutor do CYP3A4, reduziu a exposição no estado estacionário ao m acitentano em 79%, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo. Deve considerar-se a redução da eficácia do macitentano na presença de um potente indutor do CYP3A4, tal como a rifampicina. A combinação de macitentano com indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitada.

Macitentano + Contracetivos orais

Observações: Estudos in vitro: As enzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 estão envolvidas no metabolismo do macitentano e na formação dos seus metabolitos. Macitentano e o seu metabolito ativo não têm efeitos inibitórios ou indutores clinicamente relevantes nas enzimas do citocromo P450. Macitentano e o seu metabolito ativo não inibem os transportadores de captação hepáticos ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo os polipétidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). Macitentano e o seu metabolito ativo não são substratos relevantes de OATP1B1 e OATP1B3, mas entram no fígado por difusão passiva. Macitentano e o seu metabolito ativo não são inibidores das bombas de efluxo hepáticas ou renais em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de multirresistência a fármacos ou p - glicoproteína (P - gp, MDR - 1) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2 - K). Macitentano inibe a proteína de resistência do cancro de mama (BCRP) em concentrações intestinais clinicamente relevantes. Macitentano não é um substrato para P - gp/MDR - 1. Em concentrações clinicamente relevantes, o macitentano e o seu metabolito ativo não interagem com proteínas envolvidas no transporte hepático de sais biliares, por ex., a bomba de saída de sais biliares (BSEP) e o polipéptido sódio - dependente cotransportador de taurocolato (NTCP). Estudos in vivo: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Contracetivos hormonais: Macitentan o 10 mg uma vez por dia não afetou a farmacocinética de um contracetivo oral (noretisterona 1 mg e etinilestradiol 35 μg).
Informe o seu médico sobre todos os seus problemas de saúde e todos os medicamentos que toma, incluindo prescrição e não-prescrição de medicamentos, vitaminas e suplementos de ervas.

Não deve utilizar este medicamento durante a gravidez e amamentação.

Este medicamento pode causar efeitos secundários tais como cefaleias e os sintomas da sua condição podem também reduzir a sua capacidade de condução.

Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Outubro de 2017