BiodisponibilidadeApós a administração oral de uma dose única deste medicamento em indivíduos saudáveis em jejum, o fenilbutirato de sódio foi rapidamente absorvido e atingiu uma Cmax média de 188 mcg/mL (intervalo de 64,4 - 260) em um tempo médio de 1 hora. A Cmax média estimada no estado de equilíbrio para pacientes com ELA, com base na farmacocinética da população, foi de 131 mcg/mL (intervalo de 3,8 - 423). Sob condições fisiológicas, os ácidos biliares no intestino são absorvidos principalmente na porção distal (íleo) por meio de difusão passiva (ácidos biliares não conjugados) e captação activa (ácidos biliares conjugados) pelo transportador dependente de sódio apical (ASBT). Transportadores específicos nos enterócitos intestinais garantem que os ácidos biliares sejam direcionados para o fígado através da veia porta, onde estão sujeitos a extensa recirculação entero-hepática. Os ácidos biliares podem ser reciclados 4 a 12 vezes por dia entre os hepatócitos no fígado e os enterócitos no intestino. Após a administração oral de uma dose única deste medicamento em indivíduos saudáveis em jejum, a ursodoxicoltaurina atingiu uma Cmax média de 871 ng/mL (intervalo de 219 a 1740) por um tempo médio de 4,5 horas. Os perfis de concentração plasmática de ursodoxicoltaurina em muitos indivíduos tiveram 2 a 3 picos, consistentes com o armazenamento de ácido biliar e liberação após uma refeição/lanche.
MetabolismoO fenilbutirato de sódio é rapidamente depurado por metabolismo (β-oxidação no fígado e rim) para o metabólito primário fenilacetato (PAA), que pode ter actividade farmacológica. As concentrações plasmáticas do metabólito PAA foram evidentes a partir de 0,25 h em todos os 13 indivíduos tratados, atingindo uma Cmax média de 26,44 μg/mL (intervalo de 13,3 - 42,3) por um tempo médio de 2,5 horas. A Cmax média estimada no estado de equilíbrio para pacientes com ELA, com base na análise farmacocinética da população, foi de 24,1 mcg/mL (intervalo de 9,08-46,3). O fenilacetato é rapidamente conjugado com a glutamina via acetilação, no fígado e nos rins, para formar fenilacetilglutamina, que é excretada pelos rins. Sob condições fisiológicas, a recirculação entero-hepática resulta em desconjugação activa de ursodoxicoltaurina em UDCA pela microflora intestinal e reconjugação de UDCA no fígado com glicina ou taurina (GUDCA e ursodoxicoltaurina, respectivamente); cerca de 95% dos ácidos biliares no intestino são (re)absorvidos na circulação entero-hepática. Todos os metabólitos detectados em hepatócitos humanos in vitro que foram atribuídos à TURSO também foram detectados em hepatócitos de ratos e miniporcos.
Semi-VidaInformação não disponível.
Ligação plasmáticaA ligação às proteínas plasmáticas do fenilbutirato de sódio e da ursodoxicoltaurina, quando co-administrados in vitro, é de 82% e 98%, respectivamente.
ExcreçãoO fenilacetato apresenta farmacocinética não linear caracterizada por metabolismo saturável. Até 6 horas após a dose, tanto o fenilbutirato quanto o fenilacetato foram eliminados da circulação sistémica, com semi-vida terminal estimada de 0,46h e 0,81h, respectivamente. Com base nesta eliminação rápida de PB e PAA, não houve acúmulo no plasma após a administração de uma ou duas vezes ao dia em pacientes. Outros metabólitos menores de fenilbutirato foram identificados. A maioria do fenilbutirato de sódio administrado (~80 - 100%) é excretada na urina dentro de 24 horas como o produto conjugado, fenilacetilglutamina. A semi-vida terminal dos ácidos biliares não pôde ser determinada com segurança na maioria dos indivíduos devido principalmente à duração insuficiente da amostragem na fase de eliminação terminal. A comparação entre os estudos (estudo farmacocinético de dose única e dados de amostragem esparsos do estudo de segurança e eficácia de Fase II) indica que parece haver pouco acúmulo de ursodoxicoltaurina após a dosagem duas vezes ao dia, enquanto houve acúmulo substancial de UDCA e GUDCA. Os ácidos biliares não (re) absorvidos no intestino (5% em condições fisiológicas) são modificados bacterianamente antes da excreção principalmente nas fezes. Os ácidos biliares encontrados nas fezes são fenilbutirato de sódio e ursodoxicoltaurina não conjugados e consistem principalmente nos ácidos biliares secundários hidrofóbicos ácido litocólico e ácido desoxicólico, bem como uma mistura complexa de outros. Com a administração de ursodoxicoltaurina, sabe-se que os níveis de UDCA nas fezes aumentam.
