Regorafenib

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Condução
O que é
Regorafenib é utilizado para tratar o cancro que diminui o crescimento e a disseminação das células cancerígenas e interrompe a irrigação sanguínea que mantém o crescimento das células cancerígenas.
Usos comuns
Este medicamento é utilizado para tratar:
- o cancro do cólon ou recto que se disseminou por outras partes do organismo em doentes aos quais foram administrados outros tratamentos ou que não podem ser tratados com outros medicamentos (quimioterapia à base de fluoropirimidinas, uma terapêutica anti-VEGF e uma terapêutica anti-EGFR).
- tumores do estroma gastrointestinal (GIST), um tipo de cancro do estômago e intestinos que se disseminou para outras partes do corpo ou não é receptivo a cirurgia, em doentes adultos que foram anteriormente tratados com outros medicamentos anticancerígenos (imatinib e sunitinib).
Se tiver quaisquer dúvidas sobre como actua este medicamento ou qual a razão porque lhe foi receitado este medicamento, fale com o médico.
Tipo
Molécula pequena.
Indicações
É indicado para o tratamento de doentes com cancro coloretal (CCR) metastático que foram previamente tratados com, ou não são considerados elegíveis para as terapêuticas disponíveis.

Estas incluem quimioterapia à base de fluoropirimidinas, uma terapêutica anti-VEGF e uma terapêutica anti-EGFR.
Classificação CFT

16.1.8 : Inibidores das tirosinacinases

Mecanismo de ação
O regorafenib é um agente oral de desativação tumoral que potencialmente bloqueia as múltiplas proteínas quinases, incluindo as quinases que estão envolvidas na angiogénese tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogénese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) e no microambiente tumoral (PDGFR, FGFR).
O regorafenib inibe, em particular, o KIT mutado, um estimulador oncogénico importante dos tumores do estroma gastrointestinal, bloqueando assim a proliferação das células tumorais.
Em estudos pré-clínicos, o regorafenib demonstrou uma actividade antitumoral potente num amplo espectro de modelos tumorais incluindo modelos de tumores colorectais e do estroma gastrointestinal, a qual é mediada pelos seus efeitos antiangiogénicos e antiproliferativos. Além disso, o regorafenib demonstrou ter efeitos antimetástase sin vivo. Os metabólitos humanos mais importantes (M-2 e M-5) apresentaram eficácias semelhantes em comparação com o regorafenib em modelos in vitro e in vivo.
Posologia orientativa
A dose recomendada é de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de 40 mg), tomada uma vez por dia, durante 3 semanas seguida de 1 semana sem terapêutica.
Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento.
Administração
Deve ser prescrito por médicos com experiência na administração de terapêutica anticancerígena.

Este medicamento é para utilização por via oral.

Este medicamento deve ser tomado à mesma hora todos os dias. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água após uma refeição ligeira contendo menos de 30% de gordura. Um exemplo de uma refeição ligeira (baixa em gordura) incluirá 1 porção de cereais (cerca de 30g), 1 copo de leite desnatado, 1 fatia de tosta com fiambre, 1 copo de sumo de maçã, e 1 chávena de café ou chá (520 calorias, 2 g de gordura).
Contraindicações
Hipersensibilidade ao Regorafenib.
Efeitos indesejáveis/adversos
Os efeitos secundários mais graves, nos quais se observou um desfecho fatal são:
- problemas graves do fígado, hemorragia e perfuração gastrointestinal.

Informe o médico imediatamente se tiver qualquer dos seguintes sintomas:
Problemas de fígado:
O tratamento com Regorafenib pode causar um risco mais elevado de problemas graves do fígado. Consulte imediatamente um médico se tiver os seguintes sintomas:
- amarelecimento da pele e da parte branca dos olhos
- urina escura
- confusão e/ou desorientação.

Estes podem ser sinais de lesão grave do fígado.
Hemorragia:
Regorafenib pode causar hemorragia grave no sistema digestivo tais como, no estômago, garganta, recto ou intestino, ou nos pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro. Consulte imediatamente um médico se tiver os seguintes sintomas:
- sangue nas fezes ou fezes pretas
- sangue na urina
- dor de estômago
- tosse / vómitos com sangue.
Estes podem ser sinais de hemorragia.

Problemas graves do estômago e intestinos (perfuração gastrointestinal ou fístula):
Consulte imediatamente o médico, se tiver os seguintes sintomas:
- dores de estômago (abdominal) intensas ou dor de estômago que não desaparece
- vómitos com sangue
- fezes vermelhas ou pretas.
Estes podem ser sinais de problemas graves do estômago ou intestinos.

Outros efeitos secundários com este medicamento indicados pela frequência:
Efeitos secundários muito frequentes (podem afectar mais do que 1 em 10 utilizadores):
- infecção
- diminuição do número de plaquetas do sangue caracterizada pela fácil formação de nódoas negras ou hemorragias (trombocitopenia)
- diminuição do número dos glóbulos vermelhos (anemia)
- diminuição do apetite e da ingestão de alimentos
- dores de cabeça
- tensão arterial elevada (hipertensão)
- alterações da voz ou rouquidão (disfonia)
- trânsito intestinal frequente ou fezes líquidas (diarreia)
- dor na boca ou boca seca, dor na língua, feridas na boca (estomatite e/ou inflamação das mucosas)
- enjoo (náuseas)
- vómitos
- níveis elevados de bilirrubina no sangue, uma substância produzida pelo fígado (hiperbilirrubinemia)
- vermelhidão, dor, bolhas e inchaço das palmas das mãos ou plantas do pés (reacção cutânea mão-pé)
- erupção na pele
- perda de cabelo (alopecia)
- fraqueza, falta de força e energia, cansaço excessivo e sonolência invulgar (astenia/fadiga)
- dor
- febre
- perda de peso.

Efeitos secundários frequentes (podem afectar até 1 em 10 utilizadores):
- diminuição do número de glóbulos brancos (leucopenia)
- diminuição da actividade da glândula tiróideia (hipotiroidismo)
- níveis baixos de potássio, fosfato, cálcio, sódio ou magnésio no sangue (hipocaliemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipomagnesemia)
- nível elevado de ácido úrico no sangue (hiperuricemia)
- tremores
- alterações do paladar
- boca seca
- azia (refluxo gastroesofágico)
- infecção ou irritação do estômago e intestinos (gastroenterite)
- alterações das enzimas produzidas pelo fígado, que podem indicar que qualquer coisa não está bem com o seu fígado (aumento das transaminases)
- pele seca
- erupção cutânea com descamação da pele (erupção cutânea esfoliativa)
- rigidez dos músculos ou articulações
- proteínas na urina (proteinúria)
- níveis elevados de algumas enzimas envolvidas na digestão (aumento da amilase e da lipase)
- estado anormal da coagulação do sangue (Razão Normalizada Internacional anormal).

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afectar até 1 em 100 utilizadores):
- sinais/sintomas de uma reacção alérgica que podem incluir erupção cutânea grave generalizada, sensação de doença, febre, falta de ar, icterícia, alterações nas substâncias produzidas pelo fígado (reacção de hipersensibilidade)
- ataque cardíaco, dor no peito (enfarte e isquemia do miocárdio)
- tensão arterial gravemente elevada causando dores de cabeça, confusão, visão turva, náuseas, vómitos e convulsões (crise hipertensiva)
- alterações da unha (alterações da unha como estrias e/ou unhas que se partem)
- erupções múltiplas da pele (eritema multiforme).

Efeitos secundários raros (podem afectar até 1 em 1000 utilizadores):
- certos tipos de cancro da pele (queratoacantoma / carcinoma de células escamosas da pele)
- dores de cabeça, confusão, convulsões e perda de visão associadas ou não a tensão arterial elevada (síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível ou SLPR)
- reacções graves da pele e/ou membranas mucosas que podem incluir bolhas dolorosas e febre, incluindo descolamento extenso da pele (síndrome Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica).
Advertências
Gravidez
Gravidez:
Gravidez:Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que claramente necessário e após cuidadosa avaliação dos benefícios para a mãe e do risco para o feto.
Aleitamento
Aleitamento:
Aleitamento:A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com este medicamento.
Condução
Condução:
Condução:Se os doentes apresentam sintomas que afectam a sua capacidade de concentração ou de reacção durante o tratamento com este medicamento, é recomendado que não conduzam ou utilizem máquinas até que os sintomas desapareçam.
Precauções gerais
Tome especial cuidado com este medicamento
- se tem quaisquer problemas de fígado incluindo a síndrome de Gilbert com sinais de: descoloração amarelada da pele e da parte branca dos olhos, urina escura, confusão e/ou desorientação.

O tratamento com este medicamento pode causar um risco mais elevado de problemas do fígado. Antes e durante o tratamento com Regorafenib, o médico efectuará análises ao sangue para avaliar a função do seu fígado.
Não deve ser tratado com este medicamento se a função do seu fígado está gravemente diminuída, uma vez que não existem dados sobre a utilização deste medicamento em doentes com a função do fígado gravemente diminuída
- se teve ou tem quaisquer problemas de hemorragias e se está a tomar varfarina, fenprocumom ou outro medicamento que torna o sangue mais fluido para impedir a formação de coágulos. O tratamento com este medicamento pode causar um risco mais elevado de hemorragia. Antes de começar a tomar este medicamento o médico pode decidir fazer análises ao sangue.
Regorafenib pode causar hemorragias graves no aparelho digestivo tais como estômago, garganta, recto ou intestino, pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro. Consulte imediatamente um médico, se tiver os seguintes sintomas: perda de sangue nas fezes ou fezes negras, perda de sangue na urina, dor de estômago, tosse / vómitos com sangue
- se tiver uma dor no peito ou quaisquer problemas de coração. Antes de começar a tomar este medicamento e durante o tratamento o médico verificará como está a funcionar o seu coração.
Consulte imediatamente um médico se tiver os seguintes sintomas, uma vez que podem ser sinais de ataque cardíaco ou diminuição do fluxo de sangue no coração: desconforto ou dor no peito que se pode espalhar do peito para os seus ombros, braços, costas, pescoço, dentes, maxilares ou estômago, e pode aparecer e desaparecer; falta de ar, transpiração súbita com pele fria, pele pegajosa, sensação de tonturas ou desmaio
- se tiver dores de cabeça intensas e persistentes, perturbações visuais, convulsões ou alteração do estado mental (tais como confusão, perda de memória ou perda de orientação) contacte imediatamente o médico
- se tem dores de estômago intensas e problemas de intestinos (perfuração gastrointestinal ou fístula), o médico pode decidir interromper o tratamento com este medicamento. Consulte imediatamente um médico, se tiver os seguintes sintomas: dor do estômago intensa ou dor no estômago que não desaparece, vómitos com sangue, fezes vermelhas ou pretas
- se tem a tensão arterial elevada Regorafenib pode aumentara sua tensão arterial. O médico controlará a sua tensão arterial antes e durante o tratamento e pode dar-lhe um medicamento para tratar a tensão arterial elevada
- se tiver sido submetido recentemente ou vai ser submetido a uma intervenção cirúrgica
Regorafenib pode afectar a maneira como as suas feridas cicatrizam e o tratamento poderá ter de ser interrompido até a sua ferida cicatrizar
- se tiver problemas de pele este medicamento pode causar vermelhidão, dor, inchaço ou bolhas nas palmas das suas mãos ou nas plantas dos seus pés. Se detectar quaisquer alterações contacte o médico. Para tratar os seus sintomas, o médico pode recomendar a utilização de cremes e/ou o uso de palmilhas e luvas. Se tiver este efeito secundário, o médico pode alterar a sua dose ou parar o seu tratamento até a sua situação melhorar.
Antes de utilizar este medicamento, informe o médico no caso de qualquer uma destas situações se aplicar a si.
Pode necessitar de tratamento para elas e podem ser feitos outros testes.

Não existe uma utilização relevante do Regorafenib nas crianças e adolescentes na indicação do cancro do cólon ou recto que se tenha espalhado para outras partes do corpo.
A segurança e eficácia deste medicamento em crianças e adolescentes na indicação de tumores do estroma gastrointestinal (GIST) não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Cuidados com a dieta
Evite beber sumo de toranja enquanto toma Regorafenib. Pode afectar a forma como este medicamento actua.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligue para o Centro de intoxicações.

A dose mais elevada estudada clinicamente é de 220 mg por dia.
As reacções adversas medicamentosas observadas com mais frequência nesta dose consistiram em acontecimentos dermatológicos, disfonia, diarreia, inflamação das mucosas, boca seca, diminuição do apetite, hipertensão e fadiga.
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem. No caso de suspeita de sobredosagem, deve ser imediatamente suspenso, devem ser instituídos os melhores cuidados de suporte por um médico e o doente deve ser observado até à estabilização clínica.
Terapêutica interrompida
No caso de esquecimento de uma dose, esta deverá então ser tomada no mesmo dia assim que o doente se lembrar. O doente não deve tomar duas doses no mesmo dia para compensar uma dose esquecida.
No caso de vómitos após a administração do regorafenib, o doente não deve tomar comprimidos adicionais.
Cuidados no armazenamento
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
Manter o frasco bem fechado e manter o exsicante dentro do frasco.

Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e tolerância bacteriológica
Sem informação.
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Inibidores do CYP3A4

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Inibidores do CYP3A4
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Inibidores do UGT1A9

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Inibidores do UGT1A9
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Indutores do CYP3A4

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Indutores do CYP3A4
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Cetoconazol

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Cetoconazol
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Claritromicina

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Claritromicina
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Sumo de toranja

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Sumo de toranja
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Itraconazol

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Itraconazol
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Posaconazol

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Posaconazol
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Telitromicina

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Telitromicina
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Voriconazol

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Voriconazol
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Ácido mefenâmico

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Ácido mefenâmico
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Diflunisal

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Diflunisal
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Ácido niflúmico

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Ácido niflúmico
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Rifampicina (rifampina)

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Rifampicina (rifampina)
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Fenitoína

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Fenitoína
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Carbamazepina

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Carbamazepina
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Fenobarbital

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Fenobarbital
Não recomendado/Evitar

Regorafenib + Hipericão (Erva de S. João; Hypericum perforatum)

Observações: n.d.
Interacções: Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9/indutores do CYP3A4: Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9. A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabólitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a co-administração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabólitos não foram estudados. A administração de rifampicina (600mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabólito activo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabólito activo M-2. Outros indutores potentes da actividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4. - Hipericão (Erva de S. João; Hypericum perforatum)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Substratos do UGT1A1

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da UGT1A1 e da UGT1A9: Dados in vitro indicam que o regorafenib assim como os seus metabólitos ativos M-2 e M-5 inibem a glucuronidação mediada pelas uridina difosfato glucuronosil transferases UGT1A1 e UGT1A9 em concentrações que são atingidas in vivo no estado de estacionário. A administração de regorafenib com um intervalo de 5 dias antes da administração de irinotecano resultou num aumento de aproximadamente 44% da exposição média (AUC) ao SN-38, um substrato da UGT1A1 e um metabólito activo do irinotecano. Também se observou um aumento da AUC do irinotecano de aproximadamente 28%. Isto indica que a co-administração de regorafenib pode aumentar a exposição sistémica aos substratos das UGT1A1 e UGT1A9. - Substratos do UGT1A1
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Substratos do UGT1A9

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da UGT1A1 e da UGT1A9: Dados in vitro indicam que o regorafenib assim como os seus metabólitos ativos M-2 e M-5 inibem a glucuronidação mediada pelas uridina difosfato glucuronosil transferases UGT1A1 e UGT1A9 em concentrações que são atingidas in vivo no estado de estacionário. A administração de regorafenib com um intervalo de 5 dias antes da administração de irinotecano resultou num aumento de aproximadamente 44% da exposição média (AUC) ao SN-38, um substrato da UGT1A1 e um metabólito activo do irinotecano. Também se observou um aumento da AUC do irinotecano de aproximadamente 28%. Isto indica que a co-administração de regorafenib pode aumentar a exposição sistémica aos substratos das UGT1A1 e UGT1A9. - Substratos do UGT1A9
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Irinotecano

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da UGT1A1 e da UGT1A9: Dados in vitro indicam que o regorafenib assim como os seus metabólitos ativos M-2 e M-5 inibem a glucuronidação mediada pelas uridina difosfato glucuronosil transferases UGT1A1 e UGT1A9 em concentrações que são atingidas in vivo no estado de estacionário. A administração de regorafenib com um intervalo de 5 dias antes da administração de irinotecano resultou num aumento de aproximadamente 44% da exposição média (AUC) ao SN-38, um substrato da UGT1A1 e um metabólito activo do irinotecano. Também se observou um aumento da AUC do irinotecano de aproximadamente 28%. Isto indica que a co-administração de regorafenib pode aumentar a exposição sistémica aos substratos das UGT1A1 e UGT1A9. - Irinotecano
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Substratos do BCRP (proteína de resistência do cancro da mama)

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein-BCRP) e da glicoproteína-P: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor da BCRP (valores de IC 50 de 40-70 nanomolar) e da glicoproteína-P (valores de IC50 de cerca de 2 micromolares). A co-administração de regorafenib pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos concomitantes da BCRP, tais como o metotrexato, ou os substratos da glicoproteína-P, como a digoxina. - Substratos do BCRP (proteína de resistência do cancro da mama)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Substratos da glicoproteína-P (Gp-P)

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein-BCRP) e da glicoproteína-P: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor da BCRP (valores de IC 50 de 40-70 nanomolar) e da glicoproteína-P (valores de IC50 de cerca de 2 micromolares). A co-administração de regorafenib pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos concomitantes da BCRP, tais como o metotrexato, ou os substratos da glicoproteína-P, como a digoxina. - Substratos da glicoproteína-P (Gp-P)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Metotrexato (MTX)

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein-BCRP) e da glicoproteína-P: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor da BCRP (valores de IC 50 de 40-70 nanomolar) e da glicoproteína-P (valores de IC50 de cerca de 2 micromolares). A co-administração de regorafenib pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos concomitantes da BCRP, tais como o metotrexato, ou os substratos da glicoproteína-P, como a digoxina. - Metotrexato (MTX)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Digoxina

Observações: n.d.
Interacções: Substratos da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein-BCRP) e da glicoproteína-P: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor da BCRP (valores de IC 50 de 40-70 nanomolar) e da glicoproteína-P (valores de IC50 de cerca de 2 micromolares). A co-administração de regorafenib pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos concomitantes da BCRP, tais como o metotrexato, ou os substratos da glicoproteína-P, como a digoxina. - Digoxina
Sem efeito descrito

Regorafenib + Substratos do CYP2C8

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Substratos do CYP2C8
Sem efeito descrito

Regorafenib + Substratos do CYP2C9

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Substratos do CYP2C9
Sem efeito descrito

Regorafenib + Substratos do CYP3A4

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Substratos do CYP3A4
Sem efeito descrito

Regorafenib + Substratos do CYP2C19

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Substratos do CYP2C19
Sem efeito descrito

Regorafenib + Rosiglitazona

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Rosiglitazona
Sem efeito descrito

Regorafenib + Varfarina

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Varfarina
Sem efeito descrito

Regorafenib + Omeprazol

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Omeprazol
Sem efeito descrito

Regorafenib + Midazolam

Observações: n.d.
Interacções: Substratos seletivos de isoformas CYP: Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada. Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interacção medicamentosa clinicamente significativa. - Midazolam
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Antibióticos

Observações: n.d.
Interacções: Antibióticos: O perfil concentração-tempo indica que o regorafenib e os seus metabólitos podem ser sujeitos a circulação enterohepática. A co-administração de antibióticos que afectam a flora do tracto gastrointestinal pode interferir com a circulação enterohepática do regorafenib e pode resultar numa diminuição da exposição do regorafenib. A relevância clínica destas potenciais interacções é desconhecida, mas pode causar uma diminuição da eficácia do regorafenib. - Antibióticos
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Ácidos biliares - resinas sequestradoras

Observações: n.d.
Interacções: Agentes sequestrantes dos ácidos biliares: O regorafenib, M-2 e M-5 podem ser sujeitos a circulação enterohepática. Os agentes sequestrantes dos ácidos biliares tais como a colestiramina e o cholestagel podem interagir com oregorafenib formando complexos insolúveis que podem influenciar a absorção (ou reabsorção), resultando numa potencial diminuição da exposição. O significado clínico destas potenciais interacções é desconhecido, mas pode resultar numa diminuição da eficácia do regorafenib. - Ácidos biliares - resinas sequestradoras
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Colestiramina

Observações: n.d.
Interacções: Agentes sequestrantes dos ácidos biliares: O regorafenib, M-2 e M-5 podem ser sujeitos a circulação enterohepática. Os agentes sequestrantes dos ácidos biliares tais como a colestiramina e o cholestagel podem interagir com oregorafenib formando complexos insolúveis que podem influenciar a absorção (ou reabsorção), resultando numa potencial diminuição da exposição. O significado clínico destas potenciais interacções é desconhecido, mas pode resultar numa diminuição da eficácia do regorafenib. - Colestiramina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Regorafenib + Colessevelam

Observações: n.d.
Interacções: Agentes sequestrantes dos ácidos biliares: O regorafenib, M-2 e M-5 podem ser sujeitos a circulação enterohepática. Os agentes sequestrantes dos ácidos biliares tais como a colestiramina e o cholestagel (Colessevelam) podem interagir com oregorafenib formando complexos insolúveis que podem influenciar a absorção (ou reabsorção), resultando numa potencial diminuição da exposição. O significado clínico destas potenciais interacções é desconhecido, mas pode resultar numa diminuição da eficácia do regorafenib. - Colessevelam
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interacções do Regorafenib
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 28 de Janeiro de 2022