Romiplostim
DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento
O que é
Romiplostim é um estimulante trombopoiese dímero de proteína de fusão de Fc-péptido (pepticorpo) para aumentar a produção de plaquetas através da activação do receptor de trombopoietina.

A molécula de pepticorpo tem duas subunidades de cadeia simples idênticos, cada um deles é constituído por 269 resíduos de aminoácidos.

Cada subunidade é constituída por um domínio Fc de IgG1 transportador que é ligado covalentemente a uma sequência de polipéptido que contém dois domínios de ligação a interagir com o receptor de trombopoietina c-Mpl.

Cada domínio é composto por 14 aminoácidos.

Curiosamente, a sequência de aminoácidos das romiplostim não é semelhante ao da trombopoietina endógena.

Romiplostim é produzida por tecnologia de DNA recombinante em Escherichia coli.
Usos comuns
A PTI é uma doença em que o sistema imunitário do seu organismo destrói as suas próprias plaquetas.

As plaquetas são as células do sangue que ajudam a selar cortes e a formar coágulos de sangue.

Um número de plaquetas muito baixo pode levar à formação de nódoas negras e à ocorrência de hemorragias graves.

Romiplostim é utilizado em doentes adultos (18 anos de idade ou mais) com PTI crónica aos quais foi removido o baço após tratamento sem efeito com corticosteróides e imunoglobulinas.

Romiplostim pode também ser utilizado para tratar doentes adultos (18 anos de idade ou mais) com PTI crónica nos quais a cirurgia para retirar o baço não é uma opção.

Romiplostim estimula a medula óssea (a parte do osso que produz as células do sangue) a produzir mais plaquetas.

Isto ajudará a prevenir a formação de nódoas negras e hemorragias associadas à PTI.
Tipo
Biotecnologia.
Indicações
Romiplostim está indicado em doentes adultos esplenectomizados com púrpura trombocitopénica imune (PTI) (idiopática) crónica, refractários a outros tratamentos (ex corticosteróides, imunoglobulinas).

Romiplostim pode ser considerado um tratamento de segunda linha em doentes adultos não esplenectomizados nos quais a cirurgia é contra-indicada.
Classificação CFT

4.4.2 : Hemostáticos
Mecanismo de ação
Romiplostim é uma proteína de fusão de um péptido-Fc (pepticorpo) que sinaliza e activa as vias de transcrição intracelular através do receptor da TPO (também conhecido por cMpl) para aumentar a produção de plaquetas.

A molécula do pepticorpo é constituída pelo domínio Fc de uma imunoglobulina IgG1 humana, com cada subunidade de cadeia simples covalentemente ligada pelo terminal C a uma cadeia peptídica que contém dois domínios de ligação do receptor da TPO.

Romiplostim não apresenta qualquer sequência de aminoácidos com homologia à da TPO endógena.

Em ensaios pré-clínicos e clínicos nenhum anticorpo anti-romiplostim reagiu de forma cruzada com a TPO endógena.
Posologia orientativa
Romiplostim deve ser administrado uma vez por semana por injecção subcutânea.

Dose inicial: A dose inicial de romiplostim é de 1 μg/kg com base no peso corporal actual.

O tratamento com romiplostim deve ser descontinuado se a contagem de plaquetas não aumentar para um nível suficiente para evitar uma hemorragia clinicamente significativa após quatro semanas de terapêutica com romiplostim com a dose semanal mais elevada de 10μg/kg.
Administração
O tratamento deve ser feito sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas.

Via subcutânea.
Contraindicações
Hipersensibilidade ao Romiplostim ou ou a proteínas derivadas de E. coli.
Efeitos indesejáveis/adversos
Muito frequentes: podem afectar mais de 1 em cada 10 pessoas
- dor de cabeça;
- reacção alérgica;
- infecção do tracto respiratório superior.

Frequentes: podem afectar até 1 em cada 10 pessoas
- alterações da medula óssea, incluindo aumento das fibras da medula óssea (reticulina);
- dificuldade em dormir (insónia);
- tonturas;
- formigueiro ou adormecimento das mãos ou pés (parestesia);
- enxaquecas;
- vermelhidão na pele (rubor);
- coágulo de sangue numa artéria pulmonar (embolia pulmonar);
- náusea;
- diarreia;
- dor abdominal;
- indigestão (dispepsia);
- prisão de ventre;
- comichão na pele (prurido);
- sangrar por baixo da pele (equimose);
- nódoa negra (contusão);
- erupção cutânea;
- dor nas articulações (artralgia);
- dor muscular ou fraqueza (mialgia);
- dor nas mãos ou pés;
- espasmo muscular;
- dor nas costas;
- dor nos ossos;
- cansaço (fadiga);
- reacções no local da injecção;
- inchaço das mãos ou pés (edema periférico);
- sintomas semelhantes aos da gripe (doença semelhante à gripe);
- dor;
- fraqueza (astenia);
- febre (pirexia);
- arrepios;
- contusão;
- contagem de plaquetas reduzida (trombocitopenia) e contagem de plaquetas reduzida (trombocitopenia) após interrupção do Romiplostim;
- contagem de plaquetas mais elevada que o normal (trombocitose);
- inchaço da cara, lábios, boca, língua ou garganta que pode provocar dificuldade a engolir oua respirar (angioedema);
- gastroenterite;
- palpitações.

Pouco frequentes: podem afectar até 1 em cada 100 pessoas
- falência da medula óssea; alterações da medula óssea que provocam cicatriz (mielofibrose); baço aumentado (esplenomegalia); sangrar da vagina (hemorragia vaginal), sangrar do recto (hemorragia rectal); sangrar da boca (hemorragia da boca); sangrar no local da injecção (hemorragia no local da injecção);
- ataque cardíaco (enfarte do miocárdio); aumento da frequência cardíaca;
- tonturas ou sensação de andar à roda (vertigem);
- problemas com os olhos incluindo: sangrar no olho (hemorragia conjuntival); dificuldades em focar ou visão enevoada (alterações da acomodação, papiledema ou afecções oculares); cegueira; comichão nos olhos (prurido ocular); aumento das lágrimas (aumento do lacrimejar); ou distúrbios visuais;
- problemas no sistema digestivos incluindo: vómitos; mau hálito (odor da respiração); dificuldade em engolir (disfagia); indigestão ou azia (doença de refluxo gastroesofágico); sangue nas fezes (hematoquesia); desconforto no estômago; feridas ou bolhas na boca (estomatite); dentes descolorados (descoloração dentária);
- peso diminuído; peso aumentado; intolerância ao álcool; perda de apetite (anorexia ou apetite diminuído); desidratação;
- sensação generalizada de desconforto (mal-estar); dor no peito; irritabilidade; inchaço da cara (edema facial); sensação de calor; temperatura corporal aumentada; sensação de nervosismo;
- gripe; infecção localizada; inflamação das vias do nariz e garganta (nasofaringite);
- problemas do nariz e garganta incluindo: tosse; corrimento nasal (rinorreia); garganta seca; falta de ar ou dificuldade em respirar (dispneia); congestão nasal; dor ao respirar (respiração dolorosa);
- dor e inchaço nas articulações provocado pelo ácido úrico (produto da metabolização dos alimentos) (gota);
- rigidez muscular; fraqueza muscular; dor nos ombros; contração muscular;
- problemas com o seu sistema nervoso incluindo contrações involuntárias dos músculos (clonus); sentido do gosto distorcido (disgeusia); diminuição do sentido do gosto (hipogeusia); diminuição da sensibilidade, especialmente na pele (hipoestesia); alteração das funções nervosas nos braços e nas pernas (neuropatia periférica); coágulos sanguíneos do seio transverso (trombose do seio transverso);
- depressão; sonhos anormais;
- perda de cabelo (alopécia); sensibilidade à luz (reacção de fotossensibilidade); acne; reacção alérgica na pele na sequência do contacto com alergeno (dermatite de contacto); manifestações na pele com erupção cutânea e bolhas (eczema); pele seca; vermelhidão da pele (eritema); erupção cutânea com descamação grave (erupção cutânea esfoliativa); crescimento anormal do cabelo; espessamento e comichão na pele associado ao coçar repetido (prurigo); sangrar por baixo da superfície da pele ou nódoa negra debaixo da pele (púrpura); erupção cutânea irregular (erupção cutânea papular); erupção cutânea com comichão (erupção cutânea pruriginosa); erupção cutânea generalizada com comichão (urticária); irregularidade na pele (nódulo cutâneo); cheiro anormal da pele (odor da pele anormal);
- problemas de circulação incluindo coágulos sanguíneos na veia do fígado (trombose da veia porta); trombose venosa profunda; tensão arterial baixa (hipotensão); bloqueio de um vaso sanguíneo ou (embolismo periférico); fluxo sanguíneo reduzido nas mãos, tornozelos ou pés (isquémia periférica); inchaço e coagulação numa veia, que pode estar muito sensível ao toque (flebite ou tromboflebite superficial); coágulos sanguíneos (trombose);
- uma alteração rara caracterizada por períodos de ardor, vermelhidão e calor nos pés e nas mãos (eritromelalgia).

Pouco frequentes: podem afectar até 1 em cada 100 pessoas (podem surgir nas análises ao sangue ou à urina)
- anemia, incluindo um tipo raro de anemia na qual os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas se apresentam em número reduzido (anemia aplásica);
- contagem de glóbulos brancos aumentada (leucocitose);
- excesso de produção de plaquetas (trombocitemia); aumento da contagem de plaquetas; contagem anormal das células do sangue que previnem hemorragias (contagem de plaquetas anormal);
- alterações em algumas análises ao sangue (aumento das transaminases; aumento da lactato desidrogenase sanguínea);
- ou cancro dos glóbulos brancos (mieloma múltiplo);
- proteínas na urina.
Advertências
Gravidez
Gravidez:
Gravidez:Romiplostim não é recomendado durante a gravidez.
Aleitamento
Aleitamento:
Aleitamento:Deve ser tomada uma decisão relativa a descontinuar a amamentação ou a descontinuar/abster-se a terapia com romiplostim tendo em atenção o benefício da amamentação para a criança e o benefício do romiplostim para a mulher.
Precauções gerais
Recorrência da trombocitopenia e hemorragia após paragem do tratamento
É provável que haja recorrência da trombocitopenia após a descontinuação do tratamento com romiplostim.
Existe um risco aumentado de hemorragia se o tratamento com romiplostim for descontinuado na presença de agentes anticoagulantes ou antiplaquetários.
Aquando da descontinuação do tratamento com romiplostim, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para verificar se há uma redução na contagem de plaquetas e controlados medicamente para evitar uma hemorragia.
No caso de se descontinuar o tratamento com romiplostim, recomenda-se que se reinicie o tratamento da PTI de acordo com as normas orientadoras de tratamento actuais.
Uma decisão médica adicional pode incluir a cessação da terapêutica anticoagulante e/ou antiplaquetária, reversão da anticoagulação ou suporte plaquetário.

Aumento da reticulina da medula óssea
Pensa-se que o aumento da reticulina da medula óssea seja o resultado da estimulação do receptor da TPO, o que leva a um aumento do número de megacariócitos na medula óssea, os quais poderão subsequentemente libertar citocinas.
O aumento da reticulina pode ser sugerido por alterações morfológicas nas células do sangue periférico e pode ser detectado por biopsia da medula óssea.
Assim, recomenda-se que se façam exames para pesquisa de alterações da morfologia celular utilizando esfregaços de sangue periférico e que se efetue um hemograma completo antes e durante o tratamento com romiplostim.
No caso de se observar uma perda de eficácia e alterações no esfregaço de sangue periférico, deve descontinuar-se a administração de romiplostim, efectuar-se um exame físico e considerar ainda fazer uma biopsia da medula óssea com uma coloração apropriada para a reticulina.
Se disponível, deve fazer-se uma comparação com uma biopsia da medula ósseaanterior.
No caso de se manter a eficácia e caso se observem alterações no esfregaço de sangue periférico dos doentes, o médico deve seguir um critério clínico adequado, incluindo considerar fazer uma biopsia da medula óssea e reavaliar o risco-benefício de romiplostim e opções alternativas de tratamento da PTI.

Complicações trombóticas/tromboembólicas
Uma contagem de plaquetas acima do intervalo normal de referência constitui um risco para a ocorrência de complicações trombóticas/tromboembólicas.
A incidência de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos observados nos ensaios clínicos foi 6,0% com romiplostim e 3,6% com placebo.
Deve ter-se precaução ao administrar romiplostim em doentes com factores de risco conhecidos para tromboembolismo incluindo mas não limitado a factores de risco inerentes (p. ex. factor V de Leiden) ou adquiridos (p. ex. deficiência de ATIII, síndrome antifosfolipídico), idade avançada, doentes com longos períodos de imobilização, doenças malignas, contraceptivos e terapia de substituição hormonal, cirurgia/trauma, obesidade e fumadores.
Foram notificados casos de acontecimentos tromboembólicos (ATE), incluindo trombose da veia porta, em doentes com doença hepática crónica a receberem romiplostim.
Romiplostim deve ser utilizado com precaução nestas populações.
Devem seguir-se as directrizes para ajuste da dose.

Erros de medicação
Foram notificados casos de erros de medicação, que incluem sobredosagem e subdosagem, em doentes a receber Romiplostim, devem ser seguidas as orientações para cálculo e ajuste da dose.
A sobredosagem pode conduzir a um aumento excessivo na contagem de plaquetas associada com complicações trombóticas / tromboembólicas.
Se a contagem de plaquetas estiver excessivamente aumentada, descontinuar o Romiplostim e monitorizar a contagem de plaquetas.
Reiniciar o tratamento com Romiplostim de acordo com as recomendações de dose e administração.
A subdosagem pode conduzir a uma contagem de plaquetas inferior ao esperado e a uma potencial hemorragia.
Deve ser monitorizada a contagem de plaquetas em doentes a receber Romiplostim.

Progressão de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes
É apenas demonstrada uma relação benefício-risco positiva para o tratamento de trombocitopenia associada a PTI crónica e romiplostim não pode ser utilizado noutras situações clínicas associadas a trombocitopenia.
O diagnóstico de PTI em doentes adultos e idosos deverá ter sido confirmado pela exclusão de outras situações clínicas que se apresentam com trombocitopenia, em particular o diagnóstico de SMD deve ser excluído.
Normalmente deve ter sido realizada uma aspiração e biopsia à medula óssea ao longo do curso da doença e do tratamento, particularmente em doentes com mais de 60 anos de idade, naqueles com sintomas sistémicos ou sinais fora do normal, tais como um aumento dos blastos no sangue periférico.
Em estudos clínicos de tratamento com romiplostim em doentes com SMD, foram observados casos de aumentos transitórios de blastos e foram notificados casos de progressão para LMA.
Num ensaio clínico aleatorizado controlado com placebo, em doentes com SMD tratados com romiplostim foi prematuramente encerrado devido a um aumento numérico da progressão da doença para LMA e um aumento na circulação de blastos superior a 10% em doentes a receber romiplostim.
Dos casos de progressão de SMD para LMA que foram observados, doentes com a classificação basal de SMD AREB-I (Anemia Refratária com Excesso de Blastos) tiveram maior probabilidade de sofrer progressão de doença para LMA comparativamente aos doentes com SMD de baixo risco.
Romiplostim não pode ser usado no tratamento da trombocitopenia devida a SMD ou a qualquer outra causa de trombocitopenia além da PTI fora do âmbito de ensaios clínicos.

Perda de resposta ao romiplostim
Uma perda de resposta ou um insucesso na manutenção da resposta plaquetária no tratamento com romiplostim no intervalo de dose recomendado deve desencadear a pesquisa imediata de factores causais, incluindo imunogenicidade e aumento da reticulina da medula óssea.

Efeitos do romiplostim em glóbulos vermelhos e brancos
Foram observadas alterações nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (redução) e brancos (aumento) em estudos toxicológicos não-clínicos (rato e macaco) mas não em doentes com PTI.
A monitorização destes parâmetros deve ser considerada em doentes tratados com romiplostim.
Cuidados com a dieta
Não aplicável.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligue para o Centro de intoxicações.

Não se observaram quaisquer reacções adversas em ratos que receberam uma dose única de 1000 μg/kg ou em macacos após a administração repetida de romiplostim a 500 μg/kg (100 ou 50 vezes a dose clínica máxima de 10 μg/kg, respectivamente).

No caso de uma sobredosagem, a contagem de plaquetas pode aumentar excessivamente e resultar em complicações trombóticas/tromboembólicas.

Se a contagem de plaquetas aumentar excessivamente, Romiplostim deve ser descontinuado e a contagem de plaquetas monitorizada.

O tratamento com Romiplostim deve ser reiniciado de acordo com as recomendações de dosagem e administração.
Terapêutica interrompida
Se não tomou uma dose de Romiplostim, o seu médico dir-lhe-á quando deverá tomar a sua dose seguinte.
Cuidados no armazenamento
Conservar no frigorífico (2°C–8°C).
Não congelar.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e tolerância bacteriológica
Sem informação.
Usar com precaução

Romiplostim + Danazol

Observações: Não foram realizados estudos de interacção.
Interacções: As interacções potenciais de romiplostim com medicamentos co-administrados devido a ligação às proteínas plasmáticas continuam desconhecidas. Em ensaios clínicos, os medicamentos utilizados em combinação com romiplostim para o tratamento da PTI incluíram corticosteróides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa polivalente (IVIG) e imunoglobulina anti -D. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando se combina romiplostim com outros medicamentos para o tratamento da PTI, de modo a evitar que uma contagem de plaquetas caia fora do intervalo de referência recomendado. A utilização de corticosteróides, danazol e azatioprina pode ser reduzida ou descontinuada quando administrada em combinação com romiplostim. As contagens plaquetárias devem ser monitorizadas quando se reduz ou descontinua qualquer tratamento para a PTI de forma a evitar níveis plaquetários inferiores aos recomendados. - Danazol
Usar com precaução

Romiplostim + Corticosteróides

Observações: Não foram realizados estudos de interacção.
Interacções: As interacções potenciais de romiplostim com medicamentos co-administrados devido a ligação às proteínas plasmáticas continuam desconhecidas. Em ensaios clínicos, os medicamentos utilizados em combinação com romiplostim para o tratamento da PTI incluíram corticosteróides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa polivalente (IVIG) e imunoglobulina anti -D. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando se combina romiplostim com outros medicamentos para o tratamento da PTI, de modo a evitar que uma contagem de plaquetas caia fora do intervalo de referência recomendado. A utilização de corticosteróides, danazol e azatioprina pode ser reduzida ou descontinuada quando administrada em combinação com romiplostim. As contagens plaquetárias devem ser monitorizadas quando se reduz ou descontinua qualquer tratamento para a PTI de forma a evitar níveis plaquetários inferiores aos recomendados. - Corticosteróides
Usar com precaução

Romiplostim + Azatioprina

Observações: Não foram realizados estudos de interacção.
Interacções: As interacções potenciais de romiplostim com medicamentos co-administrados devido a ligação às proteínas plasmáticas continuam desconhecidas. Em ensaios clínicos, os medicamentos utilizados em combinação com romiplostim para o tratamento da PTI incluíram corticosteróides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa polivalente (IVIG) e imunoglobulina anti -D. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando se combina romiplostim com outros medicamentos para o tratamento da PTI, de modo a evitar que uma contagem de plaquetas caia fora do intervalo de referência recomendado. A utilização de corticosteróides, danazol e azatioprina pode ser reduzida ou descontinuada quando administrada em combinação com romiplostim. As contagens plaquetárias devem ser monitorizadas quando se reduz ou descontinua qualquer tratamento para a PTI de forma a evitar níveis plaquetários inferiores aos recomendados. - Azatioprina
Usar com precaução

Romiplostim + Imunoglobulinas

Observações: Não foram realizados estudos de interacção.
Interacções: As interacções potenciais de romiplostim com medicamentos co-administrados devido a ligação às proteínas plasmáticas continuam desconhecidas. Em ensaios clínicos, os medicamentos utilizados em combinação com romiplostim para o tratamento da PTI incluíram corticosteróides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa polivalente (IVIG) e imunoglobulina anti -D. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando se combina romiplostim com outros medicamentos para o tratamento da PTI, de modo a evitar que uma contagem de plaquetas caia fora do intervalo de referência recomendado. A utilização de corticosteróides, danazol e azatioprina pode ser reduzida ou descontinuada quando administrada em combinação com romiplostim. As contagens plaquetárias devem ser monitorizadas quando se reduz ou descontinua qualquer tratamento para a PTI de forma a evitar níveis plaquetários inferiores aos recomendados. - Imunoglobulinas
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interacções do Romiplostim
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Novembro de 2021