Milrinona

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Insuficiência Renal
O que é
A Milrinona é um agente cardiotónico inotrópico positivo com propriedades vasodilatadoras.
Inibe a actividade de fosfodiesterase de AMPc no miocárdio e no músculo liso vascular.
A Milrinona é um derivado de amrinona e tem 20-30 vezes a potência de ionotrópicos de amrinona.
Usos comuns
Este medicamento está indicado no tratamento a curto prazo, via intravenosa, da falência cardíaca, incluindo situações de baixo débito, no pós-cirurgia cardíaca.
Tipo
Molécula pequena.
Indicações
A milrinona está indicada no tratamento a curto prazo via I.V. da falência cardíaca, incluindo situações de baixo débito, no pós-cirurgia cardíaca.

Na população pediátrica está indicado no tratamento a curto prazo (até 35 horas) da falência cardíaca congestiva grave que não responde à terapêutica de manutenção convencional (glicosidos, diuréticos, vasodilatadores e/ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA)), e no tratamento a curto prazo (até 35 horas) de doentes pediátricos com falência cardíaca aguda, incluindo estados de débito baixos após cirurgia cardíaca.
Classificação CFT

3.1.2 : Outros cardiotónicos

Mecanismo de ação
Os estudos em tecidos isolados do miocárdio e vasculares demonstraram que a milrinona é um agente inotrópico positivo e vasodilatador directo.

Em modelos experimentais com insuficiência cardíaca, a milrinona actua como um inotrópico positivo e agente vasodilatador, com fraca actividade cronotrópica.

O mecanismo predominante de acção da milrinona é a inibição específica da isoenzima AMP fosfodiesterase, de baixo peso molecular, inibido pelo GMP cíclico (fração II, PDE III ou CGI-PDE) que é predominante nos tecidos miocárdico e vascular.

O aumento subsequente da concentração do cAMP provoca, no miócito, uma disponibilidade aumentado do cálcio ionizado durante a sístole, com rápida captação de cálcio durante a diástole e, no músculo liso provoca um decréscimo do cálcio disponível.

A milrinona não aumenta a sensibilidade das proteínas miofibrilhares ao cálcio.

A milrinona não interage com os receptores beta-adrenérgicos, nem inibe a actividade da adenosina trifosfatase sódio-potássio, como os digitálicos.

A sua actividade inotrópica é preservada na presença de concentração inotrópicas de dopamina ou ubeína.

A milrinona potencia a actividade inotrópica dos agonistas beta adrenérgicas.

Os efeitos vasorelaxantes da milrinona são atenuados pela ubeína.

Estudos farmacodinâmicos em doentes com insuficiência ventricular demonstram o efeito directo na contratibilidade, i.e., um efeito inotrópico positivo, e um efeito vasodilatador directo.

A ausência de acção sobre o sistema simpático também contribui para o resultado vasodilatador global dos doentes tratados.

Tanto os efeitos inotrópicos como os vasodilatadores foram observados em concentrações plasmáticas de milrinona, de 100-300 ng/ml.

Em doentes com doença isquémica do miocárdio, as doses de carga de lactato de milrinona produzem rápidas melhorias significativas no débito cardíaco, pressão capilar pulmonar, e resistência vascular sistémica com ligeiras alterações na taxa cardíaca (aumento) e pressão arterial sistémica média (decréscimo).

As doses estudadas foram de 12,5 – 125 microgramas/ kg, administradas a 100 microgramas/seg.

Estas melhorias hemodinâmicas ocorrem sem aumentos significativos no consumo de oxigénio do miocárdio.

A milrinona diminui a resistência vascular pulmonar.

Para além disso, para aumentar a contratilidade do miocárdio, a milrinona melhora a função diastólica, como é comprovado pela melhoria da dilatação ventricular esquerda durante a diástole.
Posologia orientativa
Dose de carga: 50 microgramas/kg, administrar lentamente durante 10 minutos.

Dose de manutenção: 0,375 a 0,75microgramas/kg/min.
A velocidade média da perfusão deve ser ajustada de acordo com a resposta hemodinâmica e clínica.

A posologia não deverá exceder a dose diária de 1,13 mg/kg.
Administração
Administração intravenosa.
Contraindicações
Hipersensibilidade à Milrinona.
Hipovolémia grave.
Efeitos indesejáveis/adversos
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Pouco frequentes: Trombocitopénia*
Desconhecido: redução da contagem dos glóbulos vermelhos e/ou da concntração da hemoglobina.
*Nos lactentes e crianças o risco de trombocitopénia aumentou significativamente com a duração da perfusão. Os dados clínicos sugerem que a trombocitopenia relacionada com a milrinona é mais frequente nas crianças do que nos adultos.

Doenças do sistema imunitário:
Muito raros: choque anafiláctico.

Doenças do metabolismo e da nutrição:
Pouco frequentes: hipocaliémia.

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: cefaleias.
Pouco frequentes: tremor.

Cardiopatias:
Frequentes: actividade ectópica ventricular; taquicardia ventricular mantida ou não mantida; arritmias supraventriculares; hipotensão.
Pouco frequentes: fibrilhação ventricular; angina / dor no peito.
Muito raros: Torsades de pointes.

A incidência, quer de arritmia supraventricular, quer de arritmia ventricular, não está relacionada com a dose nem com o nível plasmático da milrinona. As arritmias que representam perigo para a vida estão muitas vezes associadas a certos factores subjacentes, tais como arritmias pré-existentes, alterações metabólicas (ex: hipocaliémia), níveis de digoxina anormais e cateterizações. Os dados clínicos sugerem que as arritmias relacionadas com a milrinona são menos comuns nas crianças do que nos adultos.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Muito raros: Broncospasmo.

Afecções hepatobiliares:
Pouco frequentes: alteração dos testes da função hepática.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Muito raros: reacções cutâneas (ex: erupção cutânea).

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
reacção no local da perfusão.

População pediátrica:
Doenças do sistema nervoso:
Desconhecido: hemorragia intraventricular.

Afecções congénitas, familiares e genéticas:
Desconhecido: canal arterial permeável***.

*** As consequências críticas do canal arterial permeável estão relacionadas com a associação de uma circuulação pulmonar excessiva com um consequente edema pulmonar e hemorragia e perfusão reduzida do órgão com uma consequente hemorragia intraventricular e enterocolite necrozante com um resultado possivelmente fatal como descrito na literatura.
Advertências
Insuf. Renal
Insuf. Renal:
Insuf. Renal:Reduzir dose e monitorizar resposta.
Gravidez
Gravidez:
Gravidez:A milrinona só deve ser utilizada se o benefício justificar o risco potencial para o feto.
Aleitamento
Aleitamento:
Aleitamento:Deve tomar-se a decisão de descontinuar o aleitamento ou o tratamento com milrinona tendo em consideração o benefício do aleitamento para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.
Precauções gerais
Deve manter-se uma monitorização cuidada durante o tratamento com milrinona incluindo pressão arterial, frequência cardíaca, estado clínico, electrocardiograma, equilíbrio hídrico, electrólitos e função renal (i.e. creatinina sérica).

Em doentes com doença valvular obstrutiva grave, aórtica ou pulmonar, ou estenose subaórtica hipertrófica, a milrinona não deve ser utilizada em alternativa à remoção cirúrgica da obstrução.

Tal como com outros medicamentos com propriedades inotrópicas/vasodilatadoras, nestas condições pode agravar-se a obstrução do fluxo.

A utilização de agentes inotrópicos positivos como a milrinona durante a fase aguda de um enfarte do miocárdio, pode provocar um aumento indesejável do consumo de oxigénio ao nível do miocárdio (MVO2).

Apesar da milrinona não ter aumentado o MVO2 em doentes com insuficiência cardíaca crónica, a sua utilização na fase aguda do enfarte do miocárdio deve ser encarada com elevada precaução.

Devido à sua acção vasodilatadora, a milrinona pode causar hipotensão pelo que deve tomar-se precaução quando a milrinona é administrada a doentes previamente hipotensos.

Em doentes apresentando uma diminuição excessiva na pressão arterial após a administração de milrinona, o tratamento deve ser interrompido até que o efeito hipotensivo esteja ultrapassado, retomando-o, se necessário, numa taxa de perfusão inferior.

Foram observadas arritmias supraventriculares e ventriculares na população de risco elevado tratada com milrinona.

Nalguns doentes, observou-se um aumento da ectopia ventricular, incluindo a taquicardia ventricular não mantida.

Dado que a tendência para arritmias, presente na insuficiência cardíaca, pode aumentar devido a vários fármacos ou à associação de fármacos, os doentes tratados com milrinona devem ser cuidadosamente monitorizados durante as perfusões.

Nos doentes com flutter auricular ou fibrilhação, a milrinona pode aumentar a resposta ventricular.

Nestes doentes deve considerar-se, em primeiro lugar, a utilização de digitálicos ou outros agentes que prolonguem o tempo de condução do nódulo aurículo-ventricular visto a milrinona provocar um ligeiro aumento na condução do nódulo autículo-ventricular.

Se se suspeitar que a terapêutica com diuréticos potentes causou diminuição significativa na pressão de enchimento cardíaco, deve administrar-se milrinona cuidadosamente, fazer monitorização da pressão arterial, do débito cardíaco e da sintomatologia clínica.

Durante o tratamento com milrinona devem monitorizar-se cuidadosamente as alterações dos electrólitos e fluidos, bem como a creatinina sérica.

Se houver melhoria no débito cardíaco que conduza a aumento da diurese, pode ser necessário reduzir a dose do diurético. A perda de potássio devida a diurese excessiva pode predispor os doentes que se encontrem a fazer digitálicos a arritmia.

Assim, deve corrigir-se a hipocaliémia por reposição de potássio antes ou durante a administração de milrinona.

Em caso de insuficiência cardíaca pode ocorrer, frequentemente, diminuição da hemoglobina, incluindo anemia.

Devido ao risco de ocorrência de trombocitopénia ou anemia, deve monitorizar-se os respectivos parâmetros laboratoriais nos doentes com diminuição da contagem das plaquetas ou diminuição de hemoglobina.

Não há experiência em ensaios clínicos controlados com perfusões de milrinona durante períodos superiores a 48 horas.

Foram notificados casos de reacções no local de injecção, com terapêutica intravenosa de milrinona. O local de injecção deve ser cuidadosamente monitorizado para evitar um possível extravasamento.

Idosos: não existem recomendações especiais nos doentes idosos. Não foram observados efeitos relacionados com a idade na incidência de reacções adversas.

Estudos controlados de farmacocinética não revelaram quaisquer efeitos relacionados com a idade na distribuição e eliminação da milrinona.

Em doentes com insuficiência renal grave, a dose deve ser ajustada.

Este medicamento contém 47 mg de glucose por ml de solução. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com diabetes mellitus.

População pediátrica:
Para além das precauções e advertências descritas para os adultos deverá ter-se em consideração o seguinte:
Nos recém-nascidos, após cirurgia de coração aberto e durante o tratamento, a monitorização deverá incluir o ritmo e a frequência cardíaca, a pressão arterial sistémica através de cateter arterial umbilical ou cateter periférico, pressão venosa central, indicador cardíaco, débito cardíaco, resistência vascular sistémica, pressão da artéria pulmonar, e pressão arterial.

Os valores laboratoriais que devem ser monitorizados são a contagem de plaquetas, potássio sérico, função hepática e função renal.

A frequência da avaliação é determinada pelos valores da linha de base, sendo necessário avaliar a resposta dos recém-nascidos às alterações da terapêutica.

A literatura revelou que nos doentes pediátricos com alteração da função renal se observou uma alteração marcada na depuração da milrinona e efeitos secundários clinicamente significativos, mas como ainda não é claro quando é que a depuração da creatinina é específica para se fazer ajuste de doses nos doentes pediátricos, não se recomenda o uso de milrinona nesta população.

Na população pediátrica só se deve iniciar a milrinona se o doente estiver hemodinamicamente estável.
Deve ter-se atenção nos recém-nascidos com factores de risco de hemorrageia intraventricular (prematuros, com baixo peso corporal) uma vez que a milrinona pode induzir trombocitopenia.

Nos estudo clínicos em doentes pediátricos, o risco de trombocitopenia aumentou significativamente com a duração da perfusão.

Os dados clínicos sugerem que a trombocitopenia relacionada com a milrinona é mais comum nas crianças do que nos adultos.

Nos estudos clínicos a milrinona pareceu retardar o fecho do canal arterial na população pediátrica. Portanto, se o uso de milrinona for indicado em lactentes prematuros ou de termo com risco de/ou com canal arterial permeável, deve avaliar-se os benefícios da terapêutica contra os potenciais riscos.
Cuidados com a dieta
Sem informação.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligar para o Centro de intoxicações.

Doses elevadas de milrinona podem provocar hipotensão e arritmia cardíaca. Se tal suceder, deve interromper-se a administração da milrinona até que o doente fique estabilizado.

Não se conhece antídoto específico para a milrinona por isso, em caso de necessidade, devem ser instituídas as medidas gerais de suporte.
Terapêutica interrompida
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Cuidados no armazenamento
Conservar a temperatura inferior a 25ºC. Conservar na embalagem de origem, para proteger da luz.

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e tolerância bacteriológica
Sem informação.
Não recomendado/Evitar

Milrinona + Furosemida

Observações: n.d.
Interacções: Quando se administra furosemida na mesma linha de perfusão da milrinona, forma-se um precipitado. Por isso, não se deve administrar furosemida ou bumetanida nas linhas de perfusão que contenham milrinona. - Furosemida
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Anagrelida + Milrinona

Observações: Foram conduzidos estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos limitados para investigar possíveis interações entre o anagrelida e outros medicamentos. Só foram realizados estudos de interacção em adultos.
Interacções: A anagrelida é um inibidor da PDE III. Os efeitos de medicamentos com propriedades similares, tais como os inotrópos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol, podem ser exacerbados pelo anagrelida. - Milrinona
Contraindicado

Milrinona + Bicarbonato de sódio

Observações: n.d.
Interacções: A milrinona não deve ser diluída em perfusão I.V. de bicarbonato de sódio. - Bicarbonato de sódio
Usar com precaução

Milrinona + Glicósideos digitálicos

Observações: n.d.
Interacções: As alterações dos eletrólitos e dos fluidos, assim como os níveis de creatinina sérica, devem ser cuidadosamente monitorizadas durante o tratamento com milrinona. A melhoria do débito cardíaco e, consequentemente, da diurese, pode requerer uma redução na dose do diurético. A perda de potássio devido a uma diurese excessiva pode predispor os doentes tratados com digitálicos a terem arritmias. Assim, a hipocaliémia deve ser corrigida com suplementos de potássio antes ou durante o Tratamento com milrinona. A administração concomitante de agentes inotrópicos aumenta os efeitos inotrópicos positivos. - Glicósideos digitálicos
Sem efeito descrito

Digoxina + Milrinona

Observações: n.d.
Interacções: A milrinona não altera as concentrações séricas da digoxina no estado de equilíbrio. - Milrinona
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interacções da Milrinona
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 21 de Fevereiro de 2023