Trifluridina + Tipiracilo

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Condução
O que é
O Trifluridina + Tipiracilo é um medicamento citotóxico (um medicamento que mata as células que se encontram em processo de divisão, tais como as células cancerígenas).

No organismo, a trifluridina é convertida numa forma activa que é incorporada directamente no ADN, o material genético das células. Em resultado disto, a trifluridina interfere com a função do ADN e impede a divisão e multiplicação das células.

A conversão da trifluridina na sua forma activa ocorre mais prontamente nas células cancerígenas do que nas células normais, o que conduz a níveis mais elevados da forma activa do medicamento, bem como a uma duração de acção mais longa nas células cancerígenas. Isto resulta numa diminuição do crescimento das células cancerígenas, ao passo que as células normais são apenas ligeiramente afectadas.

O tipiracil potencia os níveis da trifluridina no sangue ao abrandar a sua decomposição, aumentando assim o efeito da trifluridina.
Usos comuns
Trifluridina + Tipiracilo é indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro colo-rectal metastático (CCR) que tenham sido tratados previamente com, ou não tenham tido indicação para, terapêuticas disponíveis incluindo quimioterapia baseada em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e agentes anti-EGFR.
Tipo
Sem informação.
História
Sem informação.
Indicações
Trifluridina + Tipiracilo é indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro colo-rectal metastático (CCR) que tenham sido tratados previamente com, ou não tenham tido indicação para, terapêuticas disponíveis incluindo quimioterapia baseada em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e agentes anti-EGFR.
Classificação CFT

16.1.3 : Antimetabólitos
Mecanismo De Acção
Trifluridina é um antineoplásico análogo da timidina um nucleosídeo-base, e o tipiracilo, um inibidor da timidina fosforilase (TPase), numa razão molar de 1:0,5 (relação peso, 1:0,471).

Após a captação nas células cancerígenas, a trifluridina, é fosforilada pela timidina quinase, depois metabolizada nas células num substrato do ácido desoxirribonucleico (ADN), e incorporada directamente no ADN, interferindo assim com a função do ADN para prevenir a proliferação da célula. Mas, como a trifluridina é rapidamente degradada pela TPase e prontamente metabolizada pelo efeito de primeira passagem após a administração oral, daí a inclusão do inibidor de TPase, o cloridrato de tipiracilo.

Em estudos não clínicos, a trifluridina e o cloridrato de tipiracilo demonstraram uma acção antitumoral contra ambas as linhas celulares de cancro colorectal resistentes e sensíveis ao 5-Fluorouracilo (5-FU).

A actividade citotóxica da trifluridina / cloridrato de tipiracilo contra vários xenoenxertos de tumor humano altamente correlacionados com a quantidade de trifluridina incorporada no ADN, que sugere ser este o mecanismo de acção primário.
Posologia Orientativa
A dose inicial recomendada de Trifluridina + Tipiracilo em adultos é de 35 mg/m2/dose, administrada oralmente duas vezes por dia nos dias 1 a 5 e nos dias 8 a 12 de cada ciclo de 28 dias, desde que se observe benefício ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

A dose é calculada de acordo com a área de superficie corporal (ASC). Deve ser arredondada para o incremento de 5 mg mais próximo. Cada administração não deve exceder 80 mg/dose.
Administração
Trifluridina + Tipiracilo é administrado por via oral.

Os comprimidos devem ser deglutidos com um copo de água no espaço de 1 hora após a refeição da manhã e da noite.
Contra-Indicações
Hipersensibilidade à Trifluridina ou ao Tipiracilo.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Efeitos indesejáveis graves:
Contacte imediatamente com o médico, se sentir algum dos seguintes efeitos indesejáveis graves: (muitos dos efeitos indesejáveis são observados em análises laboratoriais - por exemplo aqueles que afectam as células do sangue)

- Neutropenia (muito frequente) neutropenia febril (frequente) choque sético (pouco frequente). Os sintomas incluem arrepios, febre, suores e outros sinais de infecção.

- Anemia (muito frequente). Os sintomas incluem sentir falta de ar, cansaço e palidez.

- Vómitos (muito frequente) e diarreia (muito frequente) que podem levar a desidratação se grave e persistente.

- Problemas gastrointestinais graves: dor abdominal (dor de barriga) (frequente), ascite (acumulação de líquido na zona da barriga) (pouco frequente), colite (inflamação do intestino) (pouco frequente), pancreatite aguda (inflamação aguda do pâncreas) (pouco frequente), Íleos (obstrução física, ou paralisação dos movimentos de contração normais do intestino) (pouco frequente) subíleos (obstrução parcial física, ou paralisação dos movimentos de contração normais do intestino) (pouco frequente). Os sintomas incluem dores de estômago ou abominais intensas que podem estar associadas a vómitos oclusão ou suboclusão intestinal (obstrução parcial física, ou paralisação dos movimentos de contração normais do intestino), febre ou aumento do volume do abdómen.

- Trombocitopenia (muito frequente). Os sinais incluem hematoma (nódoa negra) ou hemorragia não usual.

- Embolia pulmonar (pouco frequente): coágulos sanguíneos nos pulmões. Os sintomas incluem falta de ar e dor no peito ou nas pernas.
Alguns destes efeitos graves podem conduzir à morte.

Outros efeitos indesejáveis:
Fale com o médico se sentir algum dos seguintes efeitos indesejáveis.

Muitos dos efeitos indesejáveis são encontrados nas análises laboratoriais – por exemplo aqueles que afectam as suas células sanguíneas. O médico procurará estes efeitos indesejáveis nos resultados das suas análises.

Muito Frequentes (pode afectar mais de 1 em cada 10 pessoas):
- diminuição do apetite
- sensação de muito cansaço (fadiga)
- sentir-se indisposto (náuseas)
- redução dos glóbulos brancos chamados leucócitos - pode aumentar o risco de infecção

Frequentes (pode afectar até 1 em cada 10 pessoas):
- febre
- queda de cabelo
- perda de peso
- alterações do paladar
- obstipação (prisão de ventre)
- sensação de vertigem, dor de cabeça
- sensação geral de mal-estar,
- baixos níveis de albumina ou proteínas totais no sangue
- aumento da bilirrubina no sangue – pode provocar pele e olhos amarelados
- aumento do número de glóbulos brancos chamados monócitos
- diminuição do número de glóbulos brancos chamados linfócitos – pode aumentar o risco para infecções
- inchaço das mãos, pernas ou pés
- vermelhidão, inchaço, dor nas palmas das mãos e plantas dos seus pés (síndroma pés-mãos)
- sensação de adormecimento ou formigueiro ou picadas nas mãos ou pés
- problemas ou dor na boca
- inchaço das membranas mucosas – pode ser dentro do nariz, boca, garganta, olhos, vagina, pulmões ou intestino
- aumento das enzimas hepáticas (do fígado)
- proteínas na urina
- erupção na pele, comichão ou pele escamada, vermelhidão na pele
- tosse, sensação de falta de ar, infecção dos seios nasais, garganta, vias aéreas ou pulmões, infecções pulmonares
- problemas com o sono ou adormecimento

Pouco frequentes (pode afectar até 1 em cada 100 pessoas):
- pressão arterial baixa ou alta
- coágulos sanguíneos por exemplo no cérebro, pernas
- análises de sangue indicando problemas de coagulação o que faz com que sangre mais facilmente
- batimentos cardíacos mais percetíveis, dor no peito
- aumento ou diminuição anormal dos batimentos cardíacos
- alteração no seu traçado cardíaco (ECG – electrocardiograma)
- aumento dos glóbulos brancos
- aumento da desidrogenase láctica (LDH) no sangue
- baixos níveis de fosfatos, sódio, potássio ou cálcio no sangue
- diminuição dos glóbulos brancos chamados “granulócitos” ou “monócitos” – pode aumentar o risco para infecções
- aumento do açúcar no sangue (hiperglicemia), aumento da ureia creatinina e potássio no seu sangue
- análises indicando inflamação (aumento da proteína C reativa)
- dor de ouvido
- sensação de “rodopiar” (vertigem)
- corrimento ou hemorragia do nariz, problemas de sinusite
- dor de garganta, rouquidão, problemas na sua voz
- vermelhidão, comichão nos olhos, infecções nos olhos, lacrimejo
- olho seco
- problemas na visão como visão turva, visão dupla, diminuição da visão, cataratas
- desidratação
- inchaço, gases, indigestão
- dor ou inflamação na parte alta ou baixa do tracto digestivo
- inflamação, inchaço ou hemorragia no seu intestino
- inflamação no estômago, infecção no intestino
- inflamação ou aumento da acidez no estômago ou esófago, refluxo
- língua dorida, pólipos dentro da boca, feridas na boca, vómitos
- mau hálito, queda de dentes, problemas dentários ou nas gengivas, sangramento das gengivas, infecções nas gengivas
- pele seca
- inchaço ou dor nas articulações ou nos dedos grandes do pé
- dor ou sensação de peso nos braços ou pernas
- dor incluindo dor provocado pelo seu tumor
- dor nos ossos, dor muscular, fraqueza muscular ou espasmos, dor nos tendões, nervos ou ligamentos
- sensação de estar com frio
- “zona” (dores e erupções vesiculares na pele ao longo dos trajetos dos nervos afectados devido à inflamação dos nervos pelo vírus herpes zóster)
- alterações no fígado
- inflamação ou infecção dos canais biliares, aumento de diâmetro do canal biliar
- insuficiência renal
- infecções: infecções bacterianas, virais ou fúngicas
- infecção ou inflamação na bexiga
- alterações nas análises da urina, sangue na urina
- problemas em urinar (retenção da urina), perda da capacidade de controlar a saída da urina (incontinência)
- pé de atleta – infecção fúngica dos pés, infecções microbianas
- acumulação de líquido nos pulmões
- alterações no ciclo menstrual
- ansiedade
- desmaio (sincope)
- sensação de queimadura, desagradável, aumento ou diminuição do sentido de toque e outras alterações neurológicas não graves
- erupção cutânea com comichão, pele avermelhada, bolhas, pele esfolada, urticária, acne
mais transpiração que o normal, sensibilidade à luz, problemas nas unhas
Advertências
Gravidez
Gravidez
Gravidez:Trifluridina + Tipiracilo não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com Trifluridina + Tipiracilo.
Aleitamento
Aleitamento
Aleitamento:A amamentação deverá ser descontinuada durante o tratamento com Trifluridina + Tipiracilo.
Condução
Condução
Condução:Trifluridina + Tipiracilo tem influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga, tonturas ou mal-estar durante o tratamento.
Precauções Gerais
Supressão da função da medula óssea:
Trifluridina + Tipiracilo provoca um aumento na incidência de mielosupressão incluindo anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia.

Antes do início da terapêutica tem de se obter um hemograma completo e sempre que necessitar de monitorizar a toxicidade, mas no mínimo antes de cada ciclo de tratamento.

O tratamento não pode ser iniciado se o número de neutrofilos for < 1,5 x 109/L, se o número de plaquetas for < 75 x 109/L, ou se o doente tem por resolver toxicidade não hematológica de Grau 3 ou 4 clinicamente relevante de terapias anteriores.

Foram notificadas infecções graves após o tratamento com Trifluridina + Tipiracilo. Uma vez que a maioria foram notificadas num contexto de supressão da função da medula, a situação clínica do doente deve ser monitorizada frequentemente e tomadas medidas apropriadas, tais como a administração de antimicrobianos e de factores de crescimento de granulócitos (G-CSF), como clinicamente indicado. No estudo RECOURSE, 9,4% dos doentes incluídos no grupo Trifluridina + Tipiracilo receberam G-CSF predominantemente para uso terapêutico.

Toxicidade gastrointestinal:
Trifluridina + Tipiracilo provoca um aumento na incidência de toxicidade gastrointestinal incluindo náuseas, vómitos e diarreia.

Doentes com náuseas, vómitos, diarreia e outras toxicidades gastrointestinais devem ser cuidadosamente monitorizados e devem ser administrados como clinicamente indicado antieméticos, antidiarreicos e outras medidas tais como líquidos/electrólitos de substituição. Se necessário deve ser efectuada modificação da dose (atraso e/ou redução).

Compromisso da função renal:
Não se recomenda o uso de Trifluridina + Tipiracilo em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal (depuração da creatinina <30 ml/min ou que necessitem de diálise respectivamente, dado que Trifluridina + Tipiracilo não foi estudado nestes doentes.
Doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30 a 59 ml/min têm uma incidência alta (definida como uma diferença de pelo menos 5%) de acontecimentos adversos de ≥ Grau 3, acontecimentos adversos graves, atrasos e reduções de doses em comparação com doentes com função renal normal (depuração da creatinina ≥ 90 ml/min) ou compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina de 60 a 89 ml/min). Também foi observada uma maior exposição de trifluridina e tipiracilo em doentes com compromisso renal moderado, comparado com doentes com função renal normal ou doentes com compromisso renal ligeiro. Doentes com compromisso renal moderado devem ser mais frequentemente monitorizados no que se refere a toxicidade hematológica.

Compromisso hepático:
Não se recomenda o uso de Trifluridina + Tipiracilo em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Critério de Grupo C e D do National Cancer Institute) dado que Trifluridina + Tipiracilo não foi estudado nestes doentes.

Proteinuria:
É recomendada a monitorização da proteinúria por análise à urina através de uma fita de análise antes de iniciar e durante o tratamento.
Cuidados com a Dieta
Sem informação.
Terapêutica Interrompida
Se as doses forem esquecidas ou suspensas o doente não pode compensar as doses esquecidas.
Cuidados no Armazenamento
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Trifluridina + Tipiracilo Inibidores do OCT (Transportador Catiónico Orgânico OCT)

Observações: Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracilo e o 5-[trifluorometil] uracilo (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP. O efeito indutivo do tipiracilo nas isoformas do CYP não pode ser excluído.
Interacções: Estudos in vitro mostraram que a trifluridina é um substrato para os transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 e ENT2. Contudo é necessário precaução quando se utilizam medicamentos que interagem com estes transportadores. O cloridrato de tipiracilo foi um substrato para o OCT2 e MATE1, portanto a concentração pode ser aumentada quando o Trifluridina + Tipiracilo é administrado concomitantemente com inibidores do OCT2 ou MATE1. - Inibidores do OCT (Transportador Catiónico Orgânico OCT)
Usar com precaução

Trifluridina + Tipiracilo Zidovudina

Observações: Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracilo e o 5-[trifluorometil] uracilo (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP. O efeito indutivo do tipiracilo nas isoformas do CYP não pode ser excluído.
Interacções: Deve ter-se precaução quando se usam medicamentos que atuam como substratos da timidina quinase humana, por exemplo a zidovudina. Tais medicamentos, se usados concomitantemente com Trifluridina + Tipiracilo, podem competir com a substância activa, trifluridina, para activação via timidina quinase. Portanto, quando se usam medicamentos antivirais que são substratos da timidina quinase humana, deve monitorizar-se uma possível diminuição da eficácia dos medicamentos antivirais, e considerar uma substituição para um medicamento antiviral que não seja um substrato da timidina quinase humana, tal como a lamivudina, zalcitabina, didanosina e abacavir. - Zidovudina
Usar com precaução

Trifluridina + Tipiracilo Antivíricos

Observações: Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracilo e o 5-[trifluorometil] uracilo (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP. O efeito indutivo do tipiracilo nas isoformas do CYP não pode ser excluído.
Interacções: Deve ter-se precaução quando se usam medicamentos que atuam como substratos da timidina quinase humana, por exemplo a zidovudina. Tais medicamentos, se usados concomitantemente com Trifluridina + Tipiracilo, podem competir com a substância activa, trifluridina, para activação via timidina quinase. Portanto, quando se usam medicamentos antivirais que são substratos da timidina quinase humana, deve monitorizar-se uma possível diminuição da eficácia dos medicamentos antivirais, e considerar uma substituição para um medicamento antiviral que não seja um substrato da timidina quinase humana, tal como a lamivudina, zalcitabina, didanosina e abacavir. - Antivíricos
Consultar informação actualizada

Trifluridina + Tipiracilo Contraceptivos hormonais

Observações: Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracilo e o 5-[trifluorometil] uracilo (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP. O efeito indutivo do tipiracilo nas isoformas do CYP não pode ser excluído.
Interacções: Não se conhece se Trifluridina + Tipiracilo pode reduzir a eficácia dos Contraceptivos hormonais. Portanto, as mulheres que usam Contraceptivos hormonais devem também usar um método anticoncetivo de barreira. - Contraceptivos hormonais
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Trifluridina + Tipiracilo Inibidores do MATE

Observações: Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracilo e o 5-[trifluorometil] uracilo (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP. O efeito indutivo do tipiracilo nas isoformas do CYP não pode ser excluído.
Interacções: Estudos in vitro mostraram que a trifluridina é um substrato para os transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 e ENT2. Contudo é necessário precaução quando se utilizam medicamentos que interagem com estes transportadores. O cloridrato de tipiracilo foi um substrato para o OCT2 e MATE1, portanto a concentração pode ser aumentada quando o Trifluridina + Tipiracilo é administrado concomitantemente com inibidores do OCT2 ou MATE1. - Inibidores do MATE
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interacções do Trifluridina + Tipiracilo
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica (OTC), Produtos de Saúde, Suplementos Alimentares ou Fitoterapêuticos.

As mulheres devem evitar engravidar enquanto tomam Trifluridina + Tipiracilo e até 6 meses após o fim do tratamento.

Assim, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos extremamente eficazes durante o tratamento com Trifluridina + Tipiracilo e nos 6 meses seguintes após a paragem do tratamento.

Desconhece-se se o Trifluridina + Tipiracilo pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais, portanto se a mulher utiliza um contraceptivo hormonal deve associar um método anticoncetivo de barreira.

Homens com uma mulher com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos durante o tratamento com Trifluridina + Tipiracilo e até 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Com base no mecanismo de acção, deve considerar-se que a trifluridina pode provocar mal formações congénitas quando administrado durante a gravidez.
Trifluridina + Tipiracilo não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com Trifluridina + Tipiracilo.

A amamentação deverá ser descontinuada durante o tratamento com Trifluridina + Tipiracilo.

Trifluridina + Tipiracilo tem influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga, tonturas ou mal-estar durante o tratamento.
Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Novembro de 2021