Tasonermina

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento Uso Hospitalar DCI/Medicamento Sujeito a Receita Médica (a ausência deste simbolo pressupõe Medicamento Não Sujeito a Receita Médica)
O que é
A tasonermina (fator de necrose tumoral alfa-1a) produzida por tecnologia de ADN recombinante.

Pertence a uma classe de medicamentos conhecida como imunoestimulantes, que ajudam o seu sistema imunitário a combater as células tumorais.


A tasonermina é utilizada, juntamente com o medicamento melfalano, para o tratamento do sarcoma dos tecidos moles dos membros.

Ao reduzir o tamanho do tumor, o tratamento pretende facilitar a remoção cirúrgica do tumor ou prevenir danos graves para o tecido normal envolvente e assim atrasar ou prevenir a necessidade de amputação de um braço ou de uma perna.

Usos comuns
Indicado em adultos como adjuvante da cirurgia para a remoção subsequente do tumor, para prevenir ou retardar a amputação, ou como tratamento paliativo em sarcomas das partes moles irresecáveis dos membros, em associação com o melfalan, através de perfusão isolada do membro (ILP) hipertérmica moderada.
Tipo
Sem informação.
História
Sem informação.
Indicações
Indicado em adultos como adjuvante da cirurgia para a remoção subsequente do tumor, para prevenir ou retardar a amputação, ou como tratamento paliativo em sarcomas das partes moles irresecáveis dos membros, em associação com o melfalan, através de perfusão isolada do membro (ILP) hipertérmica moderada.
Classificação CFT
16.03     IMUNOMODULADORES
Mecanismo De Ação
A Atividade antitumoral in vivo é provavelmente baseada em efeitos diretos e indiretos.

Inibição direta da proliferação das células tumorais: A tasonermina apresenta atividade citotóxica ou citostática in vitro para uma variedade de linhas de células tumorais de diferente histiogenese.


Efeitos diretos na vascularização tumoral: A tasonermina afeta a morfologia e reduz a proliferação das células endoteliais e modifica a expressão da superfície celular específica e das proteínas secretoras (incluindo adesão de moléculas e proteínas moduladoras da coagulação, interleuquinas e fatores de crescimento hematopoiéticos).

Estas alterações por sua vez levam a um estado pró-coagulante resultando em trombose microvascular.

Para além disso, a aderência e a extravasão de leucócitos aumenta, levando à infiltração do tumor por linfócitos, monócitos e granulócitos.

A razão para a sensibilidade diferencial da vascularização tumoral (elevada), versus a vascularização normal (baixa), é atualmente desconhecida.

Imunomodulação direta e indireta: A tasonermina tem um profundo efeito nos componentes celulares do sistema imunitário.

Surge a proliferação dos linfócitos-T e -B ativados, o desenvolvimento de células T citotóxicas e o aumento de células secretoras de imunoglobulina, os monócitos/macrófagos são ativados para destruir as células tumorais, os granulócitos ficam ativados de forma a possuírem uma atividade fagocitária aumentada, rompem a bolsa respiratória e surge a desgranulação e a aderência ao endotélio.

Para além disto, adiciona lmente aos efeitos diretos, a tasonermina modula a resposta imunitária pela indução da produção de citoquinas, bem como a de mediadores de baixo peso molecular (prostaglandinas e fator de ativação das plaquetas).

Determinados sinais de evidência, sugerem que estas atividades imunomoduladoras são relevantes para os efeitos antitumorais, por exemplo, as atividades antitumorais da tasonermina são muito menos pronunciadas em animais imunodeficientes.

Adicionalmente, os animais que rejeitam tumores experimentais, após o tratamento com a tasonermina podem desenvolver imunidade específica para este tipo de células tumorais.
Posologia Orientativa
Tasonermina:
Membros superiores: 3 mg de dose total por ILP
Membros inferiores: 4 mg de dose total por ILP


Melfalan:
A dose de melfalan deve ser calculada de acordo com o método de volume-litro de Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA.

Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions.


Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), até uma dose máxima de 150 mg.

13 mg/litro perfundidos no volume do membro superior.

10 mg/litro perfundidos no volume do membro inferior.



Administração
Este tratamento deve ser executado em centros especializados e por equipas de cirurgiões com experiência no controlo de sarcomas dos membros e procedimento ILP, dispondo sempre de uma unidade de cuidados intensivosde rápido acesso, com recurso à monitorização contínua para a possível fuga do medicamento para a circulação sistémica.

É recomendado o uso de luvas durante a preparação ou manuseamento das soluções de Tasonermina.

Caso o pó seco ou a solução reconstituída de Tasonermina entrem em contacto com a pele ou com as membranas mucosas, essas áreas deverão ser lavadas abundantemente com água.

O Tasonermina deve ser administrado por ILP hipertérmica moderada.



Contraindicações
As contraindicações da ILP com Tasonermina, subdivididas por componentes do procedimento, são:

Contraindicações do Tasonermina:

Hipersensibilidade à Tasonermina.

Doença cardiovascular significativa, por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association classe II, III ou IV), angina de peito grave, arritmia cardíaca, enfarte do miocárdio nos três meses precedentes ao tratamento, trombose venosa, doença arterial periférica oclusiva e embolia pulmonar recente.

Disfunção pulmonar grave.

História recente de/ou úlcera péptica ativa.

Ascite volumosa.

Disfunção hematológica significativa, por exemplo, leucócitos < 2.5 x 109/l, hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas < 60 x 109/l, diátese hemorrágica ou hemorragia ativa.

Disfunção renal significativa, por exemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica > 150 mol/l, ou depuração da creatinina < 50 ml/minuto.

Disfunção hepática significativa, por exemplo níveis de aminotransferase aspartato, aminotransferase alanina ou fosfatase alcalina >2 x superior ao limite normal, ou níveis de bilirrubina > 1,25 x os limites máximos dos níveis normais.

Hipercalcémia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Doentes com contraindicações para o uso de substâncias vasoconstritoras.

Doentes com contraindicações para o uso de anticoagulantes.

Tratamento simultâneo com substâncias cardiotóxicas (por exemplo antraciclinas).

Gravidez e aleitamento.

Contraindicações do procedimento ILP:
Ascite volumosa.


Linfoedema grave do membro.

Doentes com contraindicações para o uso de agentes vasoconstritores.

Doentes com contraindicações para o uso de anticoagulantes.

Doentes com contraindicações para a monitorização com marcadores radioativos.

Doentes com contraindicações para a hipertermia do membro.

Doentes onde o aporte sanguíneo à extremidade distal do tumor é fortemente suspeito de ser altamente dependente dos vasos sanguíneos associados ao tumor.

Esta situação pode ser clarificada através de uma arteriografia.

Gravidez e aleitamento.




Efeitos Indesejáveis/Adversos
As reações adversas mais frequentemente notificadas nos ensaios clínicos foram febre, náuseas, vómitos, fadiga, arritmia, arrepios, dor, infeção da ferida e reação cutânea.

As reações adversas podem ser locais, afetando o membro tratado com ILP, ou sistémicas.

As reações adversas sistémicas incluem fracas reações constitucionais e efeitos tóxicos em diferentes sistemas de orgãos.

Infeções e infestações
Frequentes: Infeção, infeção da ferida
Pouco frequentes: Sepsis

Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes: Leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário
Frequentes: Reação de hipersensibilidade

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Lesão do nervo, neurotoxicidade periférica, estado de consciência alterado, cefaleias

Cardiopatias
Muito frequentes: Arritmias
Frequentes: Insuficiência cardíaca

Vasculopatias
Frequentes: Trombose venosa, trombose arterial, choque, hipotensão Pouco frequentes: Edema pulmonar

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: Síndrome da dificuldade respiratória do adulto Pouco frequentes: Edema pulmonar

Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: Náuseas, vómitos Frequentes: Diarreia, obstipação
Pouco frequentes: Dor abdominal superior, gastrite erosiva

Afeções hepatobiliares
Muito frequentes: Hepatotoxicidade

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes: Reações cutâneas
Frequentes: Necrose cutânea, edema periférico Pouco frequentes: Onicomadese (perda de unhas)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: Síndroma compartimental, mialgia

Doenças renais e urinárias
Frequentes: Proteinúria
Pouco frequentes: Insuficiência renal aguda

Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: Febre, arrepios, dor, fadiga Frequentes: Suores noturnos

Exames complementares de diagnóstico
Pouco frequentes: Aumento da creatinémia

Intervenções médicas e cirúrgicas
Frequentes: Necrose das extremidades, suficientemente grave para justificar amputação



Descrição das reações adversas selecionadas

A necrose das extremidades e o síndrome compartimental, poderão ser suficientemente graves para provocar a amputação.


Foi reportado um início tardio de Doença Arterial Obstrutiva Periférica (DAOP) dos membros inferiores em doentes, vários anos após a ILP, predominantemente em doentes com fatores de risco cardiovasculares ou que tinham sido submetidos a terapia com radiações no membro em causa.



Advertências
Gravidez
Gravidez:Não administrar durante a gravidez.
Aleitamento
Aleitamento:A amamentação materna está contraindicada nos 7 dias após o ILP.
Precauções Gerais
A ILP, deve ser executada em centros especializados e por equipas de cirurgiões com experiência no controlo de sarcomas dos membros e procedimento ILP, dispondo sempre de uma unidade de cuidados intensivos de rápido acesso, com recurso à monitorização contínua para a possível fuga do medicamento para a circulação sistémica.

O Tasonermina não pode ser administrado sistemicamente.


A indução de anestesia geral e a subsequente ventilação mecânica devem ser executadas de acordo com os métodos padrão.

É importante manter um nível constante de anestesia de modo a prevenir grandes flutuações da pressão sanguínea sistémica, o que pode ter influência em fugas entre a circulação sistémica e o circuito de perfusão.


No decurso do procedimento ILP recomenda-se vivamente a monitorização da pressão venosa central e arterial.

Também a monitorização da tensão arterial, do débito urinário e eletrocardiografia, deve ser executada, por rotina, nas primeiras 24 a 48 horas pós-ILP, ou, ainda por mais tempo, se indicado.

Para a monitorização da pressão da artéria pulmonar deve ser considerada monitorização hemodinâmica com um cateter Swan-Ganz com pressão de encravamento, durante e após o procedimento ILP.


A profilaxia e o tratamento da febre, arrepios e outros sintomas gripais, associados à administração de Tasonermina podem ser obtidos através da administração prévia ao procedimento ILP de paracetamol (oral ou retal), ou de outro analgésico/antipirético alternativo.


Para a profilaxia do choque, os doentes devem ser sempre bem hidratados antes de, durante e após o procedimento de perfusão.

Isto assegura as condições hemodinâmicas ótimas e assegura um elevado débito urinário, particularmente após a perfusão, de modo a permitir uma depuração rápida de qualquer resíduo de tasonermina.

Devem estar disponíveis líquidos de ressuscitação suplementares (soluções cristaloides ou coloidais) para fazer a expansão do volume no caso de queda significativa da pressão sanguínea.

Os coloides ou os líquidos de amido hidroxi-etílico são preferidos porque têm menos probabilidades de fuga do sistema vascular.

Adicionalmente, de acordo com a situação clínica, deve-se considerar a administração de um agente vasoconstritor, por exemplo a dopamina, durante o procedimento ILP, bem assim como no período pós-procedimento.

No caso de se verificar choque grave antes do final do ILP, a perfusão do membro deve ser descontinuada e administrada terapêutica apropriada.


No sentido de minimizar o risco de fugas do perfusado para a circulação sistémica, a taxa de perfusão não deve exceder 40 ml/litro membro volume/minuto.

A fuga potencial deve ser determinada através de albumina marcada radioactivamente, ou eritrócitos, injetada no circuito de perfusão, com medidas apropriadas de monitorização contínua da radioatividade na circulação sistémica.Pode ser necessário ajustar a taxa de perfusão e o torniquete para garantir que a fuga é estável (quando o nível sistémico de radioatividade atingiu um patamar) e não excede os 10%.

A perfusão deve ser terminada se forem atingidos níveis cumulativos de fuga para a circulação sistémica > 10 %.

Nestes casos, deve ser executado um sistema padrão de lavagem, utilizando pelo menos dois litros de dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar.


Após o procedimento ILP, deve sempre ser executado um procedimento padrão de lavagem usando dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar.

Após uma perfusão do membro inferior, devem ser empregues 3 a 6 litros e 1 a 2 litros após perfusão do membro superior.

As perfusões popliteias e braqueais podem não requer mais de 1 litro.

As lavagens devem continuar até que se obtenha um fluxo límpido (cor-de-rosa, transparente) venoso.


Devem ser tomadas medidas que assegurem que os períodos de interrupção de aporte de oxigénio ao membro sejam o mais breves possível (20 minutos no máximo).


Deve ser realizada, sempre que for possível, a resecção cirúrgica do tumor remanescente.

Se necessário, pode ser considerado um segundo procedimento ILP, 6-8 semanas após o primeiro.


Os médicos devem levar em consideração a taxa de fuga do ILP anterior, se for indicado um segundo ILP.


A dose máxima tolerada (DMT) de tasonermina para ILP é de 4 mg, o que é 10 vezes a DMT sistémica.

Portanto, sempre que haja uma fuga sistémica significativa de tasonermina, são de esperar efeitos indesejáveis graves.

Foram administradas doses até 6 mg de preparações de outros TNFvia ILP, mas verificou-se que esta dose era inaceitável em termos de toxicidade local-regional.


Deve ser evitada a combinação com substâncias cardiotóxicas (por exemplo, antraciclinas), uma vez que a tasonermina poderá aumentar a cardiotoxicidade, tal como observado em estudos toxicológicos pré-clínicos de 13 semanas.

Não se recomenda a administração concomitante de substâncias que possam causar hipotensão significativa.


Geralmente são utilizadas algumas medidas terapêuticas durante o ILP e no período pós-operatório imedidato.

Estas incluem agentes anestésicos, analgésicos, antipiréticos, fluidos intravenosos, agentes anticoagulantes e vasopressores.

Não existe evidência que qualquer um destes agentes anule os efeitos farmacodinâmicos da tasonermina.

Não foram ainda notificadas interações significativas, mas recomenda-se precaução.


Se aparecerem sinais de toxicidade sistémica, por exemplo febre, arritmias cardíacas, choque/hipotensão, síndrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA), devem ser aplicadas medidas gerais de assistência e o doente ser transferido para uma Unidade de Cuidados Intensivos para monitorização.

São recomendados expansores de volume e vasoconstritores.

Pode ser necessária assistência respiratória artificial se se desenvolver um SDRA.

As funções renal e hepática devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Podem ser esperadas disfunções hematológicas, particularmente leucopenia, trombocitopenia e distúrbios de coagulação.


Em doentes isolados tratados com Tasonermina, foram observados casos de síndrome compartimental caracterizado por dor, tumefação e sintomas neurológicos, bem como lesão muscular afetando o membro perfundido.

Por conseguinte, os doentes deverão ser monitorizados durante os primeiros três dias subsequentes ao ILP.

No caso de se estabelecer o diagnóstico de síndrome compartimental, deverá considerar-se a instituição da seguinte terapêutica:
- Fasciotomia de todos os compartimentos musculares do membro afetado,
- Diurese forçada e alcalinização da urina, caso ocorra lesão muscular com um aumento dos níveis de mioglobina no plasma e urina.


Cuidados com a Dieta
Não aplicável.
Terapêutica Interrompida
Este medicamento é administrado em meio hospitalar.
Cuidados no Armazenamento
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Conservar num frigorífico (2°C - 8°C).

O produto deve ser utilizado imediatamente após reconstituição.

Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Tasonermina + Interferão gama-1b

Observações: Não foram executados estudos formais de interação.
Interações: O Tasonermina já foi utilizado em coadministração com o interferão-gama no decurso do procedimento ILP mas não se verificou nenhuma vantagem. A adição de interferão-gama ao perfusado de tasonermina parece não estar associada a aumentos significativos da produção endógena de tasonermina ou outras citoquinas inflamatórias, como foi demonstrado em doentes com trauma grave. Os dados clínicos, contudo, indicam que a incidência geral dos efeitos adversos é aumentada se o doente for exposto simultaneamente à tasonermina e ao interferão-gama.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Tasonermina + Antraciclinas

Observações: Não foram executados estudos formais de interação.
Interações: Devem ser evitadas associações com substâncias cardiotóxicas (p.ex. antraciclinas) devido a ser possível que a tasonermina possa aumentar a cardiotoxicidade, como foi observado em investigações toxicológicas pré-clínicas de 13 semanas.

Tasonermina + Analgésicos

Observações: Não foram executados estudos formais de interação.
Interações: É utilizado rotineiramente um determinado número de medidas terapêuticas durante o ILP e imediatamente após o procedimento. Estas incluem agentes anestésicos padrão, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes e agentes vasoconstritores. Não existem provas que nenhum destes agentes contrarie os efeitos farmacodinâmicos da tasonermina. Não foram detetadas até ao momento interações significativas, mas deve-se encarar o problema com precaução. A administração concomitante de agentes capazes de causar hipotensão significativa, não é recomendável.

Tasonermina + Antipiréticos

Observações: Não foram executados estudos formais de interação.
Interações: É utilizado rotineiramente um determinado número de medidas terapêuticas durante o ILP e imediatamente após o procedimento. Estas incluem agentes anestésicos padrão, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes e agentes vasoconstritores. Não existem provas que nenhum destes agentes contrarie os efeitos farmacodinâmicos da tasonermina. Não foram detetadas até ao momento interações significativas, mas deve-se encarar o problema com precaução. A administração concomitante de agentes capazes de causar hipotensão significativa, não é recomendável.

Tasonermina + Melfalano

Observações: Não foram executados estudos formais de interação.
Interações: O Resumo das Características do Medicamento do melfalan deve ser consultado para obter informações sobre as interações do melfalan.

Tasonermina + Anticoagulantes orais

Observações: Não foram executados estudos formais de interação.
Interações: É utilizado rotineiramente um determinado número de medidas terapêuticas durante o ILP e imediatamente após o procedimento. Estas incluem agentes anestésicos padrão, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes e agentes vasoconstritores. Não existem provas que nenhum destes agentes contrarie os efeitos farmacodinâmicos da tasonermina. Não foram detetadas até ao momento interações significativas, mas deve-se encarar o problema com precaução. A administração concomitante de agentes capazes de causar hipotensão significativa, não é recomendável.

Tasonermina + Vasoconstritores

Observações: Não foram executados estudos formais de interação.
Interações: É utilizado rotineiramente um determinado número de medidas terapêuticas durante o ILP e imediatamente após o procedimento. Estas incluem agentes anestésicos padrão, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes e agentes vasoconstritores. Não existem provas que nenhum destes agentes contrarie os efeitos farmacodinâmicos da tasonermina. Não foram detetadas até ao momento interações significativas, mas deve-se encarar o problema com precaução. A administração concomitante de agentes capazes de causar hipotensão significativa, não é recomendável.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Tasonermina é contraindicado durante a gravidez.

A amamentação materna está contraindicada nos 7 dias após o ILP.
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Outubro de 2017