Pioglitazona

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Insuficiência Hepática Uso Hospitalar DCI/Medicamento Sujeito a Receita Médica (a ausência deste simbolo pressupõe Medicamento Não Sujeito a Receita Médica)
O que é
A pioglitazona é utilizada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

A pioglitazona estimula seletivamente peroxisone recetor gama de recetores nucleares ativados por proliferador (PPAR-gama).

Ele modula a transcrição de genes sensíveis à insulina envolvidos no controlo do metabolismo da glicose e lípidos nos tecidos musculares e lipídicas, no fígado.
Usos comuns
A pioglitazona é utilizada para tratar um tipo de diabetes mellitus conhecida por diabetes tipo 2.

Pode ser usada isoladamente ou com outros medicamentos, tais como insulina, metformina ou sulfonilureias.

A pioglitazona é usada em conjunto com uma dieta adequada e exercício físico para ajudar a controlar os níveis de açúcar no sangue.

Atua ao ajudar o organismo a usar melhor a insulina.

Pioglitazona está disponível apenas com prescrição médica.
Tipo
pequena molécula
História
Sem informação.
Indicações
No tratamento combinado por via oral da diabetes tipo 2 em doentes com controlo insuficiente da glicémia com a dose máxima tolerada em monoterapia quer com metformina, quer com uma sulfonilureia.

Combinação com metformina em doentes obesos.

Combinação com uma sulfonilureia em doentes que mostrem intolerância à metformina.
Classificação CFT
08.04.02     Antidiabéticos orais
Mecanismo De Ação
Pioglitazona age como um agonista de proliferadores de peroxissoma ativado recetores (PPAR) em tecidos-alvo para a ação da insulina, como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado.

A ativação dos recetores PPAR-gama aumenta a transcrição de genes que respondem insulina envolvidos no controlo da produção de glicose, transporte e utilização.

Desta forma, a pioglitazona tanto aumenta a sensibilidade dos tecidos à insulina e reduz a gluconeogénese hepática.

Assim, a resistência à insulina associada com diabetes mellitus do tipo 2 é melhorada, sem um aumento na secreção de insulina pelas células pancreáticas β.
Posologia Orientativa
Via oral 15 ou 30 mg/dia em combinação com a dose de metformina ou com a dose de sulfonilureia de acordo com a resposta do doente.
Administração
Sem informação.
Contraindicações
Alteração hepática, IC. Gravidez e aleitamento.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Anemia; cefaleias; perturbações gastrintestinais; aumento de peso; perturbações da visão; artralgias; hematuria; impotência.
Advertências
Gravidez
Gravidez:Toxicidade em estudos animais; o produtor recomenda evitar; a insulina é normalmente usada em todos os diabéticos durante a gravidez. Risco fetal desconhecido, por falta de estudos alargados.
Aleitamento
Aleitamento:Evitar; presente no leite em estudos animais.
Insuf. Hepática
Insuf. Hepática:Evitar.
Precauções Gerais
É muito importante que o seu médico acompanhe o seu progresso em visitas regulares para certificar-se de que a pioglitazona está a funcionar corretamente.
Podem ser necessários exames de sangue e urina para verificar se há efeitos indesejáveis.

Certas mulheres podem correr o risco de engravidar ao tomar pioglitazona.
Se teve problemas de ovulação e períodos irregulares no passado, a pioglitazona pode causar ovulação. Isso pode aumentar a hipótese de engravidar.
Se for uma mulher em idade fértil, deve discutir as opções de controle de natalidade com o seu médico.

Fale com o seu médico imediatamente se começar a ter dor no peito; falta de ar, inchaço excessivo nas mãos, nos pulsos, nos tornozelos ou nos pés; ou se estiver a ganhar peso rapidamente. Estes podem ser sintomas de um problema cardíaco grave.

Se tiver dor abdominal ou de estômago; urina escura; perda de apetite, náuseas ou vómitos, cansaço ou fraqueza incomum, olhos ou pele amarelada, consulte o seu médico imediatamente. Estes podem ser sintomas de um problema grave de fígado.

Fale com o seu médico imediatamente se ocorrer visão turva, diminuição da visão ou qualquer outra alteração na visão enquanto estiver a tomar pioglitazona.

O seu médico pode querer que os seus olhos sejam vistos por um oftalmologista.

Pioglitazona pode aumentar o risco de fraturas ósseas em mulheres.

Pergunte ao seu médico sobre maneiras de manter seus ossos fortes para ajudar a prevenir fraturas.

Pioglitazona pode aumentar o risco de cancro da bexiga caso tome o medicamento por mais de 12 meses.

Informe o seu médico imediatamente se tiver sangue na urina; uma vontade frequente e forte em urinar; dor ao urinar, dor nas costas, no abdómen ou no estômago.

É muito importante seguir cuidadosamente as instruções do seu médico sobre:

– Álcool: beber álcool pode causar baixo nível de açúcar no sangue grave. Fale com o seu médico.

– Outros medicamentos: Não tome outros medicamentos que não tenham sido discutidos com o seu médico.

Este especialmente inclui medicamentos sem receita médica, como a aspirina e medicamentos para controle do apetite, asma, resfriados, tosse, febre dos fenos, sinusite ou problemas.

– Aconselhamento: Os membros da família devem aprender a evitar os efeitos colaterais ou ajudar com estes, caso ocorram

Os pacientes diabéticos podem precisar de aconselhamento sobre a alteração de dosagem dos medicamentos antidiabéticos que pode ter de ocorrer por causa das mudanças de estilo de vida, tal como mudanças nos exercício ou dieta.

Aconselhamento sobre a contraceção e gravidez pode ser necessária por causa dos problemas que podem ocorrer durante a gravidez em pacientes com diabetes.

– Viajar: Mantenha uma receita recente e seu histórico médico consigo. Esteja preparado para uma emergência, como faria normalmente.

Fazer os possíveis para manter os horários das refeições o mais próximo possível das suas refeições habituais no caso de mudança de fuso horário.

– Em caso de emergência, pode haver um momento em que precise de ajuda de emergência para um problema causado pela diabetes. Vai precisa estar preparado para essas emergências. É uma boa ideia usar uma identificação médica (ID) pulseira ou corrente no pescoço em todos os momentos.

Além disso, levar um cartão de identificação na sua carteira ou bolsa que diga que tem diabetes assim como uma lista de todos os seus medicamentos.

– Os sintomas da retenção de líquidos - Saiba o que fazer caso tenha retenção de líquidos. A retenção de líquidos pode agravar ou levar a problemas cardíacos.

Pioglitazona não provoca hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue).

No entanto, o baixo nível de açúcar no sangue pode ocorrer se se atrasar ou falhar uma refeição ou lanche, exercitar mais do que o habitual, beber álcool, não poder comer por causa de náuseas ou vómitos ou tomar pioglitazona com outro tipo de medicamento para os diabetes.

Os sintomas de baixo nível de açúcar do sangue devem ser tratados antes destes levarem-no à inconsciência (desmaio).

Os sintomas de baixo nível de açúcar no sangue variam de pessoa para pessoa.

É importante aprender quais são os seus sintomas de baixo nível de açúcar no sangue para poder tratá-lo rapidamente.

– Os sintomas de baixa nível de açúcar no sangue incluem ansiedade, comportamento semelhante ao de embriaguez, visão turva, suores frios, confusão; pele fria e pálida, dificuldades com o pensamento; sonolência; fome excessiva, batimento cardíaco rápido, dor de cabeça contínua, náuseas, nervosismo, pesadelos, sono agitado, tremores, fala arrastada, cansaço ou fraqueza incomum.

– Se ocorrerem os sintomas de baixo nível de açúcar no sangue, ingerir comprimidos ou gel de glucose, xarope de milho, mel ou cubos de açúcar ou beber sumo de fruta, refrigerantes ou açúcar dissolvido em água para aliviar os sintomas e faça o teste para verificar os níveis de açúcar do sangue.

O glucagon é usado em situações de emergência quando sintomas graves como crises (convulsões) ou inconsciência ocorrerem.

Tenha um kit de glucagon disponível, juntamente com uma seringa e agulha e aprenda a usá-lo. Os membros da sua família também devem aprender a usá-lo.

A hiperglicemia (açúcar elevado no sangue) pode ocorrer se não tomar o medicamento suficiente ou se saltar uma dose, comer demais ou não seguir o plano de refeição, com febre ou infeção ou não se exercitar tanto quanto costume.

– Os sintomas de níveis de açúcar elevado no sangue incluem visão turva, sonolência, boca seca, pele seca; aumento da frequência urinária (frequência e quantidade); cetonas na urina, perda de apetite, dor de estômago, náuseas, vómitos; cansaço; problemas com a respiração (rápida e profunda), inconsciência ou sede fora do comum.

– Se ocorrerem os sintomas de nível de açúcar elevado no sangue, verificar o seu nível de açúcar no sangue e contacte o seu médico para obter instruções.
Cuidados com a Dieta
Tome independentemente das refeições. Os alimentos atrasam ligeiramente a taxa de absorção, mas na extensão da absorção não é afetada.
Terapêutica Interrompida
Tome a dose assim que se lembrar. Não tome a dose esquecida se for quase hora da sua próxima dose. Não tome medicamento extra para compensar a dose esquecida.
Cuidados no Armazenamento
Guarde o medicamento num recipiente fechado à temperatura ambiente, longe do calor, humidade e luz direta. Evite congelamento.
Manter fora do alcance das crianças.
Não guarde medicamentos desatualizados ou medicamento não mais necessários.
Pergunte ao seu profissional de saúde como se deve descartar de qualquer medicamento que não use.
Guarde-o em 15° a 30°C.
Proteger da humidade.
Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
 Sem significado Clínico

Metformina + Vildagliptina + Pioglitazona

Observações: Não foram efetuados estudos formais de interação com Metformina/Vildagliptina. As informações seguintes refletem a informação disponível com as substâncias ativas em monoterapia.
Interações: Vildagliptina: A vildagliptina tem um fraco potencial de interação com outros medicamentos administrados em associação. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato do citocromo P (CYP) 450 e não inibe nem induz as enzimas CYP450, não é provável a interação com substâncias ativas que sejam substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas. Os resultados dos ensaios clínicos e fetuados com os antidiabéticos orais pioglitazona, metformina e glibenclamida em associação com vildagliptina demonstraram que não existem interações farmacocinéticas clinicamente relevantes na população - alvo.

Dapagliflozina + Pioglitazona

Observações: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Efeitos de outros medicamentos na dapagliflozina: Estudos de interação realizados em indivíduos saudáveis, utilizando essencialmente um desenho de dose única, sugerem que a farmacocinética da dapagliflozina não é alterada pela metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan ou sinvastatina. Efeitos da dapagliflozina noutros medicamentos: Em estudos de interação realizados em indivíduos saudáveis, utilizando essencialmente um desenho de dose única, a dapagliflozina não alterou a farmacocinética da metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan, digoxina (um substrato da P-gp) ou varfarina (S-varfarina, um substrato do CYP2C9), ou os efeitos anticoagulantes da varfarina medidos pelo INR.

Empagliflozina + Pioglitazona

Observações: N.D.
Interações: Interações farmacocinéticas: Efeitos de outros medicamentos sobre a empagliflozina: Os dados in vitro sugerem que a via metabólica primária da empagliflozina em seres humanos é a glucuronidação, pelas uridina-5'-difosfato-glucuronil-transferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. A empagliflozina é um substrato dos transportadores de recaptação humanos OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não dos OAT1 e OCT2. A empagliflozina é um substrato da glicoproteína-P (P-gp) e da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Estudos de interação, realizados com voluntários saudáveis, sugerem que a farmacocinética da empagliflozina não foi influenciada pela administração concomitante com metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamilo, Ramipril, sinvastatina, torasemida e hidroclorotiazida. Efeitos da empagliflozina sobre outros medicamentos: In vitro, a empagliflozina não inibe transportadores da recaptação humanos, tais como o OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes e, como tal, consideram-se pouco prováveis as interações medicamentosas com substratos destes transportadores da recaptação. Estudos de interação, realizados com voluntários saudáveis, sugerem que a empagliflozina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, sinvastatina, varfarina, Ramipril, digoxina, diuréticos e contracetivos orais.

Aliscireno + Pioglitazona

Observações: O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O aliscireno não induz a CYP3A4. Assim não se espera que o aliscireno afete a exposição sistémica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por estas enzimas. O aliscireno é pouco metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar interações devidas a inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450.
Interações: Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-isossorbido, e hidroclorotiazida. Não foram identificadas interações.

Pioglitazona + Sulfonilureias

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: A administração conjunta de pioglitazona com as sulfonilureias não parece afetar a farmacocinética da sulfonilureia.

Pioglitazona + Contracetivos orais

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Não se prevê em interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMG-CoA reductase.

Pioglitazona + Ciclosporina

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Não se prevê em interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMG-CoA reductase.

Pioglitazona + Bloqueadores da entrada de cálcio (antagonistas de cálcio)

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Não se prevê em interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMG-CoA reductase.
 Sem significado Clínico

Metformina + Alogliptina + Pioglitazona

Observações: A coadministração de 100 mg de alogliptina uma vez ao dia e 1.000 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia, durante 6 dias, em indivíduos saudáveis, não teve quaisquer efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética da alogliptina ou da metformina. Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos de interação medicamentosa com este medicamento.
Interações: Efeitos de outros medicamentos sobre a alogliptina: A alogliptina é principalmente excretada sob a forma inalterada na urina e o metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo (CYP) P450 é desprezável. Por conseguinte, não são esperadas nem foram observadas interações com os inibidores do CYP. Os resultados dos estudos de interação clínica também demonstraram que não há efeitos clinicamente relevantes do gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8/9), fluconazol (um inibidor do CYP2C9), cetoconazol (um inibidor do CYP3A4), ciclosporina (um inibidor da glicoproteína-P), voglibose (um inibidor da alfa-glucosidase), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona ou atorvastatina na farmacocinética da alogliptina. Efeitos da alogliptina sobre outros medicamentos: Em estudos in vitro, constatou-se que a alogliptina não é um substrato nem um inibidor dos principais transportadores associados à disposição do fármaco no rim: transportador aniónico orgânico 1, transportador aniónico orgânico 3 ou transportador catiónico orgânico 2 (OCT2). Além disso, os dados clínicos não sugerem interação com os inibidores ou substratos da glicoproteína-P. Em estudos clínicos, a alogliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da cafeína, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, um contracetivo oral (noretindrona e etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina ou cimetidina, proporcionando assim provas in vivo de uma baixa tendência para causar interação com substratos do CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, da glicoproteína-P e do OCT2. Em indivíduos saudáveis, a alogliptina não tem qualquer efeito no tempo da protrombina ou Razão Normalizada Internacional (INR) quando administrada concomitantemente com a varfarina. Efeitos da alogliptina sobre outros medicamentos: Associação da alogliptina com outros medicamentos antidiabéticos: Os resultados dos estudos com metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibose (inibidor da alfa-glucosidase) e gliburida (sulfonilureia) não demonstraram quaisquer interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.

Pioglitazona + Inibidores da HMG-CoA redutase (Estatinas)

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Não se prevê em interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMG-CoA reductase.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Pioglitazona + Gemfibrozil

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aumento de 3 vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um potencial aumento do 7 risco de acontecimentos adversos dose - dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente. Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Pioglitazona + Rifampicina

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: A coadministração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia.

Pioglitazona + Digoxina

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.

Pioglitazona + Varfarina

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.

Pioglitazona + Femprocumona

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.

Pioglitazona + Metformina

Observações: Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interações: Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.
 Sem significado Clínico

Alogliptina + Pioglitazona

Observações: A alogliptina é principalmente excretada sob a forma inalterada na urina e o metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo (CYP) P450 é desprezável. Por conseguinte, não são esperadas nem foram observadas interações com os inibidores do CYP. Estudos in vitro sugerem que a alogliptina não inibe nem induz as isoformas do CYP 450 em concentrações obtidas com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina. Por conseguinte, não é esperada nem foi observada interação com substratos das isoformas do CYP 450. Em estudos in vitro, constatou-se que a alogliptina não é um substrato nem um inibidor dos principais transportadores associados à disposição do fármaco no rim: transportador aniónico orgânico 1, transportador aniónico orgânico 3 ou transportador catiónico orgânico 2 (OCT2).
Interações: Efeitos de outros medicamentos sobre a alogliptina: Os resultados dos estudos de interação clínica também demonstraram que não há efeitos clinicamente relevantes do gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8/9), fluconazol (um inibidor do CYP2C9), cetoconazol (um inibidor do CYP3A4), ciclosporina (um inibidor da glicoproteína-P), voglibose (um inibidor da alfa-glucosidase), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona ou atorvastatina na farmacocinética da alogliptina. Efeitos da alogliptina sobre outros medicamentos: Em estudos clínicos, a alogliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da cafeína, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, um contracetivo oral (noretindrona e etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina ou cimetidina, proporcionando assim provas in vivo de uma baixa tendência para causar interação com substratos do CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, da glicoproteína-P e do OCT2. Associação com outros medicamentos antidiabéticos: Os resultados dos estudos com metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibose (inibidor da alfa-glucosidase) e gliburida (sulfonilureia) não demonstraram quaisquer interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.

Oxihidróxido sucroférrico + Pioglitazona

Observações: N.D.
Interações: Estudos in vitro com as seguintes substâncias ativas não revelaram qualquer interação significativa: cinacalcet, ciprofloxacina, clopidogrel, enalapril, hidroclorotiazida, metformina, metoprolol, nifedipina, pioglitazona e quinidina.

Empagliflozina + Linagliptina + Pioglitazona

Observações: Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Empagliflozina / Linagliptinae outros medicamentos; contudo, foram realizados estudos desta natureza com as substâncias ativas individuais. Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, não é recomendado qualquer ajuste posológico de Empagliflozina / Linagliptinaquando coadministrado com medicamentos habitualmente prescritos, exceto os mencionados à frente.
Interações: Interações farmacocinéticas: Efeitos de outros medicamentos sobre a empagliflozina: A empagliflozina é maioritariamente excretada na forma inalterada. Estudos de interação, realizados com voluntários saudáveis, sugerem que a farmacocinética da empagliflozina não foi influenciada pela administração concomitante com metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamilo, ramipril, sinvastatina, torasemida e hidroclorotiazida. Efeitos da empagliflozina sobre outros medicamentos: Estudos de interação, realizados com voluntários saudáveis, sugerem que a empagliflozina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, sinvastatina, varfarina, ramipril, digoxina, diuréticos e contracetivos orais. Efeitos da linagliptina sobre outros medicamentos: A linagliptina é um inibidor competitivo fraco da isoenzima CYP3A4 e um inibidor fraco a moderado do mecanismo desta isoenzima, mas não inibe outras isoenzimas do CYP. Não é um indutor de isoenzimas do CYP. A linagliptina é um substrato da glicoproteína-P e inibe com baixa potência o transporte de digoxina mediado pela glicoproteína-P. A linagliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina, empagliflozina ou dos contracetivos orais, apresentando provas in vivo de uma baixa tendência para causar interações medicamentosas com substratos da CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, gp-P e do transportador catiónico orgânico (OCT).
 Sem significado Clínico

Pioglitazona + Alogliptina + Pioglitazona

Observações: A coadministração de 25 mg de alogliptina uma vez ao dia e 45 mg de pioglitazona uma vez ao dia, durante 12 dias, em indivíduos saudáveis, não teve quaisquer efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética da alogliptina, da pioglitazona ou dos seus metabolitos ativos. Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos de interação medicamentosa com este medicamento. A alogliptina é principalmente excretada sob a forma inalterada na urina e o metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo (CYP) P450 é desprezável. Por conseguinte, não são esperadas nem foram observadas interações com os inibidores do CYP. Estudos realizados no ser humano não sugerem qualquer indução do principal citocromo induzível, o P450 (1A, 2C8/9 e 3A4). Estudos in vitro não demonstraram qualquer inibição de qualquer subtipo de citocromo P450. Não são esperadas interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas p. ex., contracetivos orais, ciclosporina, bloqueadores do canal de cálcio e inibidores da HMGCoA redutase.
Interações: Os resultados dos estudos de interação clínica também demonstraram que não há efeitos clinicamente relevantes do gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8/9), fluconazol (um inibidor do CYP2C9), cetoconazol (um inibidor do CYP3A4), ciclosporina (um inibidor da glicoproteína-P), voglibose (um inibidor da alfa-glucosidase), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona ou atorvastatina na farmacocinética da alogliptina. Em estudos clínicos, a alogliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da cafeína, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, um contracetivo oral (noretindrona e etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina ou cimetidina, proporcionando assim provas in vivo de uma baixa tendência para causar interação com substratos do CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, da glicoproteína-P e do OCT2. Os resultados dos estudos com metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibose (inibidor da alfa-glucosidase) e gliburida (sulfonilureia) não demonstraram quaisquer interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.
 Sem significado Clínico

Saxagliptina + Pioglitazona

Observações: Os dados clínicos a seguir descritos sugerem que é baixo o risco de interações clinicamente significativas com medicamentos coadministrados.
Interações: Em estudos in vitro, a saxagliptina e o seu principal metabolito não inibiram o CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram o CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Em estudos realizados em indivíduos saudáveis, a farmacocinética da saxagliptina e do seu principal metabolito não foram significativamente alteradas pela metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, omeprazol, antiácidos ou famotidina. Adicionalmente, a saxagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, dos componentes ativos de um contracetivo oral combinado (etinilestradiol e norgestimato), do diltiazem ou cetoconazol.

Aliscireno + Amlodipina + Pioglitazona

Observações: Não foram realizados estudos de interação de Aliscireno + Amlodipina com outros medicamentos. Apresenta-se a informação conhecida sobre interações com outros medicamentos para as substâncias ativas individualmente. A administração conjunta de aliscireno e amlodipina não provoca alterações significativas na exposição farmacocinética no estado estacionário (AUC) e na concentração máxima (Cmax) de ambos os componentes em voluntários saudáveis.
Interações: Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5- isossorbido, e hidroclorotiazida. Não foram identificadas interações.

Saxagliptina + Dapagliflozina + Pioglitazona

Observações: Saxagliptina: O metabolismo da saxagliptina é mediado principalmente pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Dapagliflozina: O metabolismo da dapagliflozina é feito principalmente através de conjugação do glucuronido mediado pela UDP glucuroniltransferase 1A9 (UGT1A9).
Interações: A saxagliptina não alterou significativamente a farmacocinética de dapagliflozina, metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, diltiazem ou sinvastatina. Estes medicamentos não alteraram a farmacocinética da saxagliptina ou do seu metabolito ativo principal. A dapagliflozina não alterou significativamente a farmacocinética de saxagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan ou sinvastatina. Estes medicamentos não alteraram a farmacocinética da dapagliflozina. Em estudos realizados em indivíduos saudáveis, nem a farmacocinética de saxagliptina nem do seu metabolito principal foram significativamente alterados pela metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, omeprazol, antiácidos ou famotidina. A saxagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, glibenclamida (um substrato do CYP2C9), pioglitazona [um substrato do CYP2C8 (major) e CYP3A4 (minor)], digoxina (um substrato da P-gp), sinvastatina (um substrato do CYP3A4), dos componentes ativos de um contracetivo oral combinado (etinilestradiol e norgestimato), diltiazem ou cetoconazol. Em estudos de interação realizados em indivíduos saudáveis, nos quais se utilizou principalmente o esquema de dose única, a dapagliflozina não alterou a farmacocinética da metformina, pioglitazona [um substrato do CYP2C8 (major) e CYP3A4 (minor)], sitagliptina, glimepirida (um substrato do CYP2C9), hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan, digoxina (um substrato da P-gp) ou varfarina (S-varfarina, um substrato do CYP2C9), ou os efeitos anticoagulantes da varfarina medidos pela Razão Normalizada Internacional (RNI). A associação de uma dose única de dapagliflozina 20 mg e sinvastatina (um substrato do CYP3A4) resultou num aumento de 19% na AUC de sinvastatina e num aumento de 31% na AUC do ácido de sinvastatina. O aumento da exposição de sinvastatina e do ácido de sinvastatina não foram considerados clinicamente relevantes.

Empagliflozina + Metformina + Pioglitazona

Observações: A administração concomitante de doses múltiplas de empagliflozina e metformina não altera significativamente a farmacocinética da empagliflozina ou da metformina em indivíduos saudáveis. Não foram realizados estudos de interação com Empagliflozina/Metformina.
Interações: EMPAGLIFLOZINA: Interações farmacocinéticas: Efeitos de outros medicamentos sobre a empagliflozina: Estudos de interação, realizados com voluntários saudáveis, sugerem que a farmacocinética da empagliflozina não foi influenciada pela administração concomitante com metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamilo, ramipril, sinvastatina, torasemida e hidroclorotiazida. Efeitos da empagliflozina sobre outros medicamentos: Com base nos estudos in vitro, a empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450. A empagliflozina não inibe as isoformas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ou UGT2B7. Por conseguinte, são consideradas pouco prováveis interações medicamentosas envolvendo as principais isoformas do CYP450 e da UGT com a empagliflozina e substratos destas enzimas administrados concomitantemente. A empagliflozina não inibe a P-gp em doses terapêuticas. Com base em estudos in vitro, considera-se pouco provável que a empagliflozina cause interações com medicamentos que sejam substratos da glicoproteína-P. A administração concomitante de digoxina, um substrato da P-gp, com empagliflozina resultou num aumento de 6% da AUC e de 14% da Cmax da digoxina. Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas. In vitro, a empagliflozina não inibe transportadores da recaptação humanos, tais como o OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes e, como tal, consideram-se pouco prováveis as interações medicamentosas com substratos destes transportadores da recaptação. Estudos de interação, realizados com voluntários saudáveis, sugerem que a empagliflozina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, sinvastatina, varfarina, ramipril, digoxina, diuréticos e contracetivos orais.

Topiramato + Pioglitazona

Observações: N.D.
Interações: Outras interações medicamentosas: Pioglitazona: Um estudo de interacção medicamentosa conduzido em voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio do topiramato e da pioglitazona quando administrados em monoterapia e concomitantemente. Observou-se uma diminuição de 15% da AUCτ,ss da pioglitazona sem qualquer alteração da Cmax,ss. Este resultado não foi estatisticamente significativo. Além disso, observou-se uma diminuição de 13% e de 16% respectivamente na Cmax,ss e na AUCτ,ss do hidróxi-metabolito activo assim como uma diminuição de 60% da Cmax,ss e da AUCτ,ss do ceto-metabolito activo. Desconhece-se qual é a importância clínica destes resultados. Quando o topiramato é adicionado à terapêutica com pioglitazona ou a pioglitazona é adicionada à terapêutica com topiramato, deve prestar-se uma atenção especial à monitorização de rotina para garantir um controlo adequado da diabetes.

Metformina + dapagliflozina + Pioglitazona

Observações: A administração concomitante de doses múltiplas de dapagliflozina e metformina não alterou significativamente o perfil farmacocinético quer da dapagliflozina ou da metformina em indivíduos saudáveis. Não foram realizados estudos de interação para Metformina / dapagliflozina. Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: DAPAGLIFLOZINA: Interações farmacocinéticas: O metabolismo da dapagliflozina é principalmente via conjugação do glicuronídeo mediado pela UDP-glicuronosiltransferase 1A9 (UGT1A9). Em estudos in vitro, a dapagliflozina não inibiu o citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, nem induziu o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Assim, não é esperado que este medicamento altere a depuração metabólica de medicamentos administrados concomitantemente e que são metabolizados por estas enzimas. Efeitos de outros medicamentos na dapagliflozina: Estudos de interação realizados em indivíduos saudáveis, utilizando essencialmente um desenho de dose única, sugerem que a farmacocinética da dapagliflozina não é alterada pela pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan ou sinvastatina. Efeitos da dapagliflozina noutros medicamentos: Em estudos de interação realizados em indivíduos saudáveis, utilizando essencialmente um desenho de dose única, a dapagliflozina não alterou a farmacocinética da pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan, digoxina (um substrato da P-gp) ou varfarina (S-varfarina, um substrato do CYP2C9), ou os efeitos anticoagulantes da varfarina medidos pelo INR (Razão Internacional Normalizada).

Aliscireno + Amlodipina + Hidroclorotiazida + Pioglitazona

Observações: A análise farmacocinética populacional de doentes com hipertensão não revelou quaisquer alterações clinicamente relevantes durante a exposição no estado de equilíbrio (AUC) e Cmax de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida comparativamente com as terapêuticas duplas correspondentes.
Interações: Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-isossorbido e hidroclorotiazida. Não foram identificadas interações.

Raltegravir + Pioglitazona

Observações: Todos os ensaios de interação foram realizados em adultos.
Interações: Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do raltegravir: Uma vez que o raltegravir é principalmente metabolizado pela UGT1A1, deve ter-se precaução quando se administra concomitantemente Raltegravir com indutores potentes da UGT1A1 (por ex., rifampicina). A rifampicina reduz os níveis plasmáticos de raltegravir; desconhece-se o impacto na eficácia do raltegravir. No entanto, se a administração concomitante com rifampicina não puder ser evitada, pode considerar-se uma duplicação da dose de Raltegravir em adultos. Não existem dados para orientar a administração concomitante de Raltegravir com rifampicina em doentes com idade inferior a 18 anos. Desconhece-se o impacto de outros indutores potentes de enzimas que metabolizam os fármacos, como a fenitoína e o fenobarbital na UGT1A1. Indutores menos potentes (por ex., efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoides, hipericão, pioglitazona) podem ser utilizados com a dose recomendada de Raltegravir. A administração concomitante de Raltegravir com medicamentos que sejam inibidores potentes da UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) pode aumentar os níveis plasmáticos do raltegravir. Os inibidores menos potentes da UGT1A1 (por ex., indinavir, saquinavir) podem também aumentar os níveis plasmáticos do raltegravir, mas em menor extensão quando comparados com o atazanavir.

Teriflunomida + Pioglitazona

Observações: N.D.
Interações: Interações farmacocinéticas da teriflunomida sobre outras substâncias: Efeito da teriflunomida sobre o substrato do CYP2C8: Repaglinida: Foi observado um aumento na Cmax média e AUC (de 1,7x e 2,4x, respetivamente) da repaglinida após doses repetidas de teriflunomida, sugerindo que a teriflunomida é um inibidor do CYP2C8 in vivo. Por este motivo, os medicamentos metabolizados pela CYP2C8, p.ex., a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona, devem ser utilizados com precaução durante o tratamento com teriflunomida.

Vildagliptina + Pioglitazona

Observações: A vildagliptina tem um fraco potencial de interação com outros medicamentos administrados em associação. Uma vez qu e a vildagliptina não é um substrato do citocromo P (CYP) 450 e não inibe nem induz as enzimas CYP 450, não é provável a interação com substâncias ativas que sejam substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.
Interações: Associação com pioglitazona, metformina e glibenclamida: Os resultados dos estudos efetuados com estes antidiabéticos orais demonstraram que não existem interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.

Enzalutamida + Pioglitazona

Observações: N.D.
Interações: Grupos de medicamentos que podem ser afetados incluem, mas não se limitam a: Substratos do CYP2C8: A enzalutamida (160 mg, uma vez por dia) não causou qualquer alteração clinicamente relevante na AUC ou Cmax da pioglitazona (substrato do CYP2C8). A AUC da pioglitazona aumentou 20% enquanto a Cmax diminuiu 18%. Não está indicado nenhum ajuste de dose quando se coadministra um substrato do CYP2C8 com Enzalutamida.

Aliscireno + Hidroclorotiazida + Pioglitazona

Observações: N.D.
Interações: Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, fenofibrato, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-isossorbido, digoxina, metformina, amlodipina, atorvastatina, cimetidina e hidroclorotiazida. Não foram identificadas interações clinicamente relevantes. Consequentemente não é necessário ajuste posológico do aliscireno ou destes medicamentos administrados concomitantemente.
 Sem significado Clínico

Metformina + Saxagliptina + Pioglitazona

Observações: A administração concomitante de doses múltiplas de saxagliptina (2,5 mg duas vezes por dia) e metformina (1.000 mg duas vezes por dia) não alterou significativamente o perfil farmacocinético da saxagliptina nem da metformina em doentes com diabetes tipo 2. Não foram realizados estudos formais de interação com Metformina/Saxagliptina.
Interações: SAXAGLIPTINA: Os dados clínicos a seguir descritos sugerem que é baixo o risco de interações clinicamente significativas com outros medicamentos administrados concomitantemente. O metabolismo da saxagliptina é mediado principalmente pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Em estudos in vitro, a saxagliptina e o seu principal metabolito não inibiram o CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram o CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Em estudos realizados em indivíduos saudáveis, a farmacocinética da saxagliptina e do seu principal metabolito não foram significativamente alteradas pela metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, omeprazol, antiácidos ou famotidina. Adicionalmente, a saxagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, os componentes ativos dos contracetivos orais combinados (etinilestradiol e norgestimato), diltiazem ou cetoconazol. A administração concomitante de saxagliptina com o diltiazem, um inibidor moderado do CYP3A4/5, aumentou a Cmax e a AUC da saxagliptina em cerca de 63% e 2,1 vezes, respetivamente, e os valores correspondentes para o metabolito ativo diminuíram em cerca de 44% e 34%, respetivamente. A administração concomitante de saxagliptina com o cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4/5, aumentou a Cmax e a AUC da saxagliptina em cerca de 62% e 2,5 vezes, respetivamente, e os valores correspondentes para o metabolito ativo diminuíram em cerca de 95% e 88%, respetivamente.

Colessevelam + Pioglitazona

Observações: O Colessevelam pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos. Por conseguinte, quando não é possível excluir a ocorrência de uma interação medicamentosa com um medicamento administrado concomitantemente para o qual seriam clinicam ente importantes pequenas variações no nível terapêutico, Colessevelam deve ser administrado pelo menos quatro horas antes ou pelo menos quatro horas após a administração da medicação concomitante para minimizar o risco de redução da absorção dessa medicação. Para medicamentos concomitantes que exijam administração através de doses divididas, deve referir-se que a dose necessária de Colessevelam pode ser tomada uma vez por dia. Quando são administrados medicamentos nos quais as alterações nos níveis sanguíneos podem ter um impacto clinicamente significativo na segurança ou na eficácia, os médicos devem considerar a monitorização dos respetivos níveis séricos ou dos efeitos. Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Não se observou interação quando o Colessevelam e a pioglitazona foram administrados simultaneamente em voluntários saudáveis.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Isavuconazol + Pioglitazona

Observações: O isavuconazol é um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5. O isavuconazol é um inibidor moderado do CYP3A4/5. O isavuconazol é um indutor ligeiro do CYP2B6. O isavuconazol é um inibidor ligeiro da P-glicoproteína (P-gp. O isavuconazol é um inibidor in vitro da BCRP. O isavuconazol é um inibidor ligeiro do transportador de catiões orgânicos 2 (OCT2. O isavuconazol é um inibidor ligeiro da UGT.
Interações: A administração concomitante com indutores ligeiros do CYP3A4/5, tais como o aprepitant, a prednisona e a pioglitazona, pode resultar em diminuições ligeiras a moderadas dos níveis plasmáticos do isavuconazol; a administração-concomitante com indutores ligeiros do CYP3A4/5 deve ser evitada, a menos que se considere que os potenciais benefícios prevaleçam sobre os riscos.

Furazolidona + Pioglitazona

Observações: N.D.
Interações: O uso de furazolidona com qualquer um dos seguintes medicamentos pode causar um aumento do risco de alguns efeitos secundários. - Acarbose - Albiglutido - Alogliptina - Bromocriptina - Canagliflozina - Clorpropamida - Dapagliflozina - Dulaglutido - Empagliflozina - Exenatido - Ginseng - Glimepirida - Glipizida - Gliburida - Insulina - Insulina Aspart, Recombinante - Insulina Bovina - Insulina Degludec - Insulina Detemir - Insulina Glulisine - Insulina Lispro, Recombinante - Linagliptina - Liraglutido - Lixisenatido - Metformina - Miglitol - Nateglinida - Pioglitazona - Pramlintida - Repaglinida - Rosiglitazona - Saxagliptina - Sitagliptina - Tolazamida - Tolbutamida - Vildagliptina
Aconselhe os pacientes a ler o guia de medicação antes de iniciar o tratamento e com cada recarga.

Aconselhe os pacientes a tomar todos os dias, independentemente das refeições.

Instruir o paciente, a sua familiar ou cuidador sobre diabetes tipo 2 e sua gestão.

Instruir os pacientes que este medicamento não é um substituto para uma dieta e exercício e seguir regimes prescritos.

Aconselhar o paciente que se uma dose for omitida num dia, a dose não deve ser dobrada no dia seguinte.

Enfatizar a importância da monitorização de glicose no sangue diário regular e testes periódicos de HbA1c .

Aconselhar os pacientes diabéticos de transportar identificação médica (por exemplo, cartão, pulseira).

Aconselhe os pacientes a relatar qualquer das seguintes opções ao médico imediatamente: dor abdominal, anorexia, urina escura, edema, fadiga, aumento de peso, náuseas, falta de ar, vómitos, amarelecimento da pele ou dos olhos, outros sintomas de Insuficiência Cardíaca Congestiva.

Rever os sintomas de hipoglicemia e hiperglicemia e planos de ação, com o paciente, caso estes ocorram.

Instrua os pacientes a relatar episódios de hipoglicemia ou hiperglicémicos para o médico.

Alertar as mulheres que medicamentos podem causar reaparecimento da ovulação em mulheres na pré-menopausa anovulatória com resistência à insulina.

Prescrever medidas contracetivas adequadas para estas mulheres.

Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente qualquer sinal de hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência urinária, que desenvolvem ou aumentar durante o tratamento, pois estes podem ser devido a cancro de bexiga.
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Outubro de 2017