Levofolinato de cálcio

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento
O que é
Levofolinato de cálcio e pertence ao grupo de medicamentos utilizados no tratamento de intoxicações.

É utilizado para reduzir a toxicidade de metotrexato e da sobredosagem acidental com antagonistas do ácido fólico.

Também pode ser utilizado em associação com o 5-fluorouracilo na terapêutica anticancerígena do cancro colorretal.
Usos comuns
É utilizado para reduzir a toxicidade de metotrexato e da sobredosagem acidental com antagonistas do ácido fólico.

Também pode ser utilizado em associação com o 5-fluorouracilo na terapêutica anticancerígena do cancro colorretal.
Tipo
Sem informação.
História
Sem informação.
Indicações
Proteção da toxicidade provocada pelas altas doses de metotrexato (resgate);

Diminuição da toxicidade e anulação dos efeitos da eliminação prolongada do metotrexato;

Diminuição da toxicidade causada por uma sobredosagem acidental com antagonistas do ácido fólico;

Tratamento paliativo do cancro colorretal em associação com o 5-fluorouracilo.
Classificação CFT

04.01.02 : Medicamentos para tratamento das anemias megaloblásticas

Mecanismo De Ação
O levofolinato de cálcio é o sal de cálcio do isómero farmacológico ativo do ácido 5-formiltetrahidrofólico.

É um metabolito ativo do ácido folínico e uma coenzima essencial para a síntese de ácidos nucleicos na terapêutica citotóxica.

O levofolinato de cálcio não necessita de sofrer redução por ação da enzima dihidrofolato redutase, para participar nas várias reações que utilizam folatos como fontes de radicais monocarbonados.

O levofolinato de cálcio é transportado ativa e passivamente através das membranas celulares.


A administração de levofolinato de cálcio pode proteger as células normais (i.e., fazer o resgate) e deste modo prevenir a toxicidade dos antagonistas do ácido fólico, nomeadamente o metotrexato, que atua inibindo a dihidrofolato redutase.


O levofolinato de cálcio pode aumentar os efeitos terapêuticos e tóxicos das fluoropirimidinas tais como o 5-fluorouracilo, usadas na terapêutica do cancro.

O 5-fluorouracilo é metabolizado em 5-fluoro-2 ́-desoxiuridina-5 ́-monofosfato (FdUMP), o qual liga-se e inibe a timidilato sintetase.

O levofolinato de cálcio é reduzido a 5,10-metil-tetrahidrofolato, nas células.

Este forma complexos terciários estável com o FdUMP à timidilato sintetase e estabilizando o complexo terciário, aumenta a inibição da enzima, potenciando a atividade biológica e o efeito anti-neoplásico do 5-fluorouracilo.
Posologia Orientativa
O seu médico decidirá qual a dose indicada para si, de acordo com a sua situação clínica.


Levofolinato de cálcio como tratamento de resgate após terapêutica com altas doses de metotrexato:
A posologia varia de acordo com a dose de metotrexato.

Com base numa posologia de 12 g/m2 de metotrexato, administrado por perfusão intravenosa durante 4 horas, a dose recomendada de Levofolinato de cálcio para o tratamento de resgate de altas doses de metotrexato é de 7,5 mg (aproximadamente 5 mg/m2), de 6 em 6 horas, com início 24 horas após o começo da perfusão de metotrexato e durante 60 horas (10 doses).


Levofolinato de cálcio em casos de sobredosagem acidental com medicamentos inibidores da dihidrofolato redutase (pirimetamina, trimetoprim e triantereno) ou de eliminação deficiente de metotrexato:
Após uma sobredosagem acidental com o metotrexato deve iniciar-se, tão rápido quanto possível, e no prazo de 24 horas, a correcção com Isovorin, quando há uma eliminação prolongada.

Deve ser administrada uma dose de Isovorin de 5 mg/m2 IV ou IM, de 6 em 6 horas até que o valor sérico do metotrexato seja inferior a 0,01 μM.



Levofolinato de cálcio no cancro colorrectal avançado:
A dose de Isovorin para o tratamento paliativo do cancro colorrectal avançado é de 100 mg/m2, administrada por via intravenosa lenta, seguida de 5-fluorouracilo na dose de 370 mg/m2, IV, lentamente.

O tratamento é repetido durante 5 dias seguidos, com intervalos de 28 dias, desde que o doente recupere completamente dos efeitos tóxicos do ciclo anterior.
Administração
O levofolinato de cálcio não pode ser administrado por via intratecal.


Via de administração intravenosa e intramuscular.


Para perfusão intravenosa, a solução injectável de Levofolinato de cálcio Farmoz pode ser diluída até se obterem concentrações de 0,5 mg/ml, usando como solvente solução injectável de cloreto de sódio a 0,9% e solução injectável de dextrose a 5%.


No caso de administração intravenosa, não devem ser administrados mais de 160 mg de levofolinato de cálcio por minuto devido ao conteúdo em cálcio da solução.
Contraindicações
Hipersensibilidade ao Levofolinato de cálcio.


O levofolinato de cálcio não deve ser utilizado no tratamento da anemia perniciosa, nem de outras anemias megaloblásticas causadas por carência de vitamina B12.

A sua utilização pode originar uma remissão hematológica, mantendo-se no entanto a evolução das manifestações neurológicas.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Os efeitos secundários seguintes podem ocorrer em doentes tratados com Levofolinato de cálcio isolado:

Efeitos secundários raros que ocorrem em 1 a 10 doentes em cada 10000:
- Convulsões e/ou desmaio (síncope)

Efeitos secundários muito raros que ocorrem em menos de 1 doente em cada 10000:
- Reações anafilatoides/anafiláticas (reações alérgicas graves incluindo choque)

Outros efeitos secundários descritos em doentes a receberem levofolinato de cálcio mas cuja frequência é desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) são:
- Febre
- Reações alérgicas
- Urticária
- Necrólise epidérmica tóxica (NET): Uma reação na pele grave incluindo perda de pele
- Síndroma de Stevens-Johnson (SSJ): Uma reação na pele grave incluindo irritação em forma de bolhas e inflamação da pele, particularmente das mãos e pés e à volta da boca acompanhada de febre.

Foram observados efeitos secundários adicionais quando o levofolinato de cálcio foi administrado em associação com 5-fluorouracilo:

Efeitos secundários muito frequentes que ocorrem em mais de 1 em cada 10 doentes são:
- Náuseas (sensação de mal-estar no estômago)
- Vómitos
- Diarreia

Efeitos secundários descritos em doentes a receberem levofolinato de cálcio mas cuja frequência é desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) são:
- Feridas e úlceras na boca e inflamação dos lábios
- Níveis elevados de amónia no sangue (hiperamoniemia)
- Reações tóxicas na pele, particularmente nas mãos e pés (Eritrodisestesia Palmar-Plantar)
Advertências
Gravidez
Gravidez
Gravidez:O produtor recomenda que se use apenas quando o benefício for superior ao risco. Risco fetal desconhecido, por falta de estudos alargados.
Aleitamento
Aleitamento
Aleitamento:Se estiver a amamentar, só lhe deve ser administrado levofolinato de cálcio se os benefícios para si superarem os possíveis riscos para o bebé.
Precauções Gerais
Quando o levofolinato de cálcio é administrado por via intramuscular ou intravenosa, não deve ser administrado por via intratecal.

Quando o ácido folínico foi administrado por via intratecal, após uma sobredosagem intratecal de metotrexato, foi registada morte.


Geral
O tratamento com levofolinato de cálcio pode mascarar a anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas causadas por carência de vitamina B12.


O levofolinato de cálcio só deve ser utilizado com 5-fluorouracilo ou metotrexato sob a supervisão direta de um clínico com experiência na utilização de agentes quimioterapêuticos anticancerígenos.


Muitos medicamentos citotóxicos – inibidores diretos ou indiretos da síntese do ADN – provocam macrocitose (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina).

Esta macrocitose não deve ser tratada com ácido folínico.


Em doentes epiléticos tratados com fenobarbital, fenitoína, primidona e succinimidas, há o risco de um aumento da frequência das convulsões devido à diminuição das concentrações séricas dos fármacos antiepiléticos.

Recomenda-se a monitorização clínica, se possível a monitorização das concentrações plasmáticas e, se necessário, o ajuste da dose dos fármacos antiepiléticos durante a administração do levofolinato de cálcio e após a sua descontinuação.


Ácido levofolínico/5-fluorouracilo
O levofolinato de cálcio pode aumentar o perfil de toxicidade do 5-fluorouracilo, particularmente em doentes idosos ou debilitados.

As manifestações mais comuns são leucopenia, mucosite, estomatite e/ou diarreia, que podem ser limitativas da dose.


Quando o levofolinato de cálcio e o 5-fluorouracilo são utilizados em terapêutica combinada, a dosagem do 5-fluorouracilo tem de ser mais reduzida em casos de toxicidade do que quando o 5-fluorouracilo é administrado isoladamente.


O tratamento combinado de 5-fluorouracilo/levofolinato de cálcio não deve ser iniciado nem mantido em doentes com sintomas de toxicidade gastrointestinal, independentemente da gravidade, até que todos os sintomas tenham desaparecido por completo.


Como a diarreia pode ser um sinal de toxicidade gastrointestinal, os doentes com diarreia têm de ser cuidadosamente monitorizados até ao completo desaparecimento dos sintomas, visto que pode ocorrer uma rápida deterioração clínica que pode levar à morte.


Se ocorrer diarreia e/ou estomatite, é aconselhável reduzir a dose do 5-fluorouracilo.

Os idosos e os doentes com um baixo desempenho físico, devido à sua doença, estão especialmente propensos a estas toxicidades.

Por conseguinte, deve ter-se um cuidado particular no tratamento destes doentes.


Recomenda-se o início da administração com uma dosagem reduzida de 5-fluorouracilo, nos doentes idosos e em doentes submetidos anteriormente a uma radioterapia.


O levofolinato de cálcio não pode ser misturado com 5-fluorouracilo na mesma injeção ou perfusão intravenosa.


Os níveis de cálcio devem ser monitorizados em doentes que estejam a ser tratados com a associação 5-fluorouracilo/levofolinato de cálcio e deve ser dado suplemento de cálcio se os níveis de cálcio forem baixos.


Levofolinato de cálcio/metotrexato
O levofolinato de cálcio não pode ser administrado por via intratecal.

Quando o ácido folínico foi administrado por via intratecal, após uma sobredosagem intratecal de metotrexato, foi registada morte.


Para pormenores específicos sobre a redução da toxicidade do metotrexato, consulte o RCM do metotrexato.


Uma sobredosagem acidental com um antagonista do folato, como o metotrexato, deve ser tratada rapidamente como emergência médica.

À medida que aumenta o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e o tratamento de resgate com o levofolinato de cálcio, diminui a efetividade do levofolinato de cálcio para neutralizar a toxicidade.


O levofolinato de cálcio não tem efeito sobre as toxicidades não-hematológicas do metotrexato, como a nefrotoxicidade resultante da precipitação renal do fármaco e/ou do seu metabolito.

Os doentes com uma eliminação prolongada precoce do metotrexato estão propensos a desenvolver insuficiência renal reversível e todas as toxicidades associadas ao metotrexato (consultar o RCM do metotrexato).

A presença de uma insuficiência renal preexistente ou induzida pelo metotrexato está potencialmente associada a uma excreção prolongada do metotrexato e pode aumentar a necessidade de doses mais elevadas ou de uma utilização mais prolongada do levofolinato de cálcio.


A possibilidade do doente estar a tomar outros medicamentos, que interagem com o metotrexato (como por exemplo, medicamentos que possam interferir com a eliminação do metotrexato ou com a ligação à albumina sérica), deve ser sempre considerada, quando se observam resultados laboratoriais anómalos ou toxicidades clínicas.


Devem ser evitadas doses excessivas de levofolinato de cálcio, visto que tal pode reduzir a atividade anti-neoplásica do metotrexato, principalmente nos tumores do Sistema Nervoso Central, onde o ácido levofolínico se acumula após ciclos repetidos.


A resistência ao metotrexato, como resultado de um reduzido transporte na membrana, também implica uma resistência ao tratamento de resgate com o ácido folínico, visto que os dois medicamentos partilham o mesmo sistema de transporte.


Para a determinação da dose e tempo de tratamento adequados com levofolinato de cálcio, deverá ser feita a monitorização da concentração sérica de metotrexato.


A eliminação prolongada de metotrexato pode ser causada por uma acumulação no terceiro espaço (i.e., ascite, derrame pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada.

Nestas circunstâncias, podem estar indicadas doses mais elevadas e/ou uma administração prolongada de levofolinato de cálcio.

Sempre que seja necessário administrar doses mais elevadas que as recomendadas para administração por via oral, o levofolinato de cálcio deverá ser administrado por via intravenosa.


Foram notificados casos raros de convulsões e/ou síncope em doentes com cancro tratados com levofolinato de cálcio geralmente em associação com a administração de fluoropirimidina e mais frequentemente nos doentes com metástases no Sistema Nervoso Central ou outros fatores predisponentes.

No entanto, ainda não foi estabelecida uma relação causal.
Cuidados com a Dieta
Não interfere com alimentos e bebidas.
Terapêutica Interrompida
Este medicamento é administrado em meio hospitalar.
Cuidados no Armazenamento
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C)

Manter os frascos para injetáveis na embalagem exterior para os proteger da luz.
Espectro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Trimetoprim

Observações: N.D.
Interações: Quando o levofolinato de cálcio é administrado conjuntamente com um antagonista do ácido fólico (por exemplo, cotrimoxazol, pirimetamina), a eficácia do antagonista do ácido fólico tanto pode ser reduzida, como completamente neutralizada. - Trimetoprim
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Pirimetamina

Observações: N.D.
Interações: Quando o levofolinato de cálcio é administrado conjuntamente com um antagonista do ácido fólico (por exemplo, cotrimoxazol, pirimetamina), a eficácia do antagonista do ácido fólico tanto pode ser reduzida, como completamente neutralizada. - Pirimetamina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Antiepilépticos (AEs)

Observações: N.D.
Interações: O levofolinato de cálcio pode reduzir o efeito das substâncias antiepiléticas: fenobarbital, primidona, fenitoína e succinimidas, e pode aumentar a frequência de convulsões (pode ser observada uma redução dos níveis plasmáticos dos fármacos anticonvulsivos indutores enzimáticos, porque o metabolismo hepático está potenciado uma vez que os folatos são um dos cofatores). - Antiepilépticos (AEs)
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Fenobarbital

Observações: N.D.
Interações: O levofolinato de cálcio pode reduzir o efeito das substâncias antiepiléticas: fenobarbital, primidona, fenitoína e succinimidas, e pode aumentar a frequência de convulsões (pode ser observada uma redução dos níveis plasmáticos dos fármacos anticonvulsivos indutores enzimáticos, porque o metabolismo hepático está potenciado uma vez que os folatos são um dos cofatores). - Fenobarbital
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Primidona

Observações: N.D.
Interações: O levofolinato de cálcio pode reduzir o efeito das substâncias antiepiléticas: fenobarbital, primidona, fenitoína e succinimidas, e pode aumentar a frequência de convulsões (pode ser observada uma redução dos níveis plasmáticos dos fármacos anticonvulsivos indutores enzimáticos, porque o metabolismo hepático está potenciado uma vez que os folatos são um dos cofatores). - Primidona
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Fenitoína

Observações: N.D.
Interações: O levofolinato de cálcio pode reduzir o efeito das substâncias antiepiléticas: fenobarbital, primidona, fenitoína e succinimidas, e pode aumentar a frequência de convulsões (pode ser observada uma redução dos níveis plasmáticos dos fármacos anticonvulsivos indutores enzimáticos, porque o metabolismo hepático está potenciado uma vez que os folatos são um dos cofatores). - Fenitoína
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Succinimida

Observações: N.D.
Interações: O levofolinato de cálcio pode reduzir o efeito das substâncias antiepiléticas: fenobarbital, primidona, fenitoína e succinimidas, e pode aumentar a frequência de convulsões (pode ser observada uma redução dos níveis plasmáticos dos fármacos anticonvulsivos indutores enzimáticos, porque o metabolismo hepático está potenciado uma vez que os folatos são um dos cofatores). - Succinimida
Usar com precaução

Levofolinato de cálcio + Metotrexato

Observações: N.D.
Interações: Estudos preliminares em animais e humanos demonstraram que pequenas quantidades de d,l-folinato de cálcio, administradas por via sistémica, entram inicialmente no líquido cefalorraquidiano como 5-metiltetrahidrofolato e, nos humanos, permanecem em níveis 1 a 3 vezes mais baixos que as concentrações habituais de metotrexato, após administração intratecal. No entanto, altas doses de levofolinato de cálcio podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via intratecal. - Metotrexato
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Levofolinato de cálcio + Fluorouracilo

Observações: N.D.
Interações: O levofolinato de cálcio aumenta a toxicidade do 5-fluorouracilo. - Fluorouracilo
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interações do Levofolinato de cálcio
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a utilizar, tiver utilizado recentemente, ou se vier a utilizar outros medicamentos.

Se estiver grávida, só lhe deve ser administrado levofolinato de cálcio quando estritamente necessário.

Se estiver a amamentar, só lhe deve ser administrado levofolinato de cálcio se os benefícios para si superarem os possíveis riscos para o bebé.

Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 08 de Setembro de 2020