Ezetimiba

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Condução DCI/Medicamento Sujeito a Receita Médica (a ausência deste simbolo pressupõe Medicamento Não Sujeito a Receita Médica)
O que é
A ezetimiba é um medicamento anti-hiperlipidémicos que é usado para baixar os níveis de colesterol.

Especificamente, verifica-se que se ligam a um mediador fundamental da absorção do colesterol, a doença de Niemann-Pick C1-Like 1 proteína (NPC1L1) sobre as células epiteliais do tracto gastrointestinal, bem como em hepatócitos.
Usos comuns
Ezetimiba é um medicamento utilizado para baixar os níveis aumentados de colesterol.

Ezetimiba baixa os níveis de colesterol total, do colesterol “mau” (colesterol das LDL) e substâncias gordas no sangue chamadas triglicéridos.

Além disso, Ezetimiba aumenta os valores do colesterol “bom” (colesterol das HDL).


O colesterol LDL é muitas vezes chamado colesterol “mau” porque se pode acumular nas paredes das suas artérias formando placas.

Eventualmente, a acumulação desta placa pode levar a um estreitamento das artérias.

Este estreitamento pode reduzir ou bloquear o fluxo de sangue para órgãos vitais como o coração e o cérebro.

Este bloqueio do fluxo de sangue pode resultar num ataque cardíaco ou num acidente vascular cerebral (AVC).


O colesterol HDL é muitas vezes chamado colesterol “bom” porque ajuda a que o colesterol mau não se acumule nas artérias e protege contra doenças do coração.


Os triglicéridos são outra forma de gordura no seu sangue que pode aumentar o risco de doença do coração.


Ezetimiba funciona reduzindo o colesterol absorvido no seu trato digestivo.


Ezetimiba não o ajuda a perder peso.


Ezetimiba é adicionado ao efeito para diminuir o colesterol das estatinas, um grupo de medicamentos que reduzem o colesterol que o seu organismo produz por si.


Ezetimiba é utilizado para doentes que não conseguem controlar os seus níveis de colesterol apenas com uma dieta recomendada para redução do colesterol.

Enquanto estiver a tomar este medicamento deve manter uma dieta recomendada para redução de colesterol.


Ezetimiba, adicionado à sua dieta recomendada para redução do colesterol, é usado em caso de ter:
- um valor aumentado de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária [familiar heterozigótica e não familiar])
- tomado em conjunto com uma estatina, quando o seu nível de colesterol não está bem controlado só com a estatina
- tomado isoladamente, quando o tratamento com estatina não é adequado ou não é tolerado
- uma doença hereditária (hipercolesterolemia familiar homozigótica) responsável pelo aumento do valor do colesterol no sangue.

Ser-lhe-á também receitada uma estatina e pode também receber outros tratamentos
Tipo
pequena molécula
História
Sem informação.
Indicações
Hipercolesterolemia primária
Ezetimiba, administrado concomitantemente com um inibidor da HMG-CoA redutase (estatina), está indicado como terapêutica adjuvante à dieta em doentes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) não controlados de forma apropriada com uma estatina isoladamente.


Ezetimiba em monoterapia está indicado como terapêutica adjuvante à dieta em doentes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar), nos quais a estatina é considerada inapropriada ou não é tolerada.



Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)
Ezetimiba, administrada concomitantemente com uma estatina, está indicada como terapêutica adjuvante à dieta em doentes com HFHo.

Os doentes podem também receber tratamentos adicionais (ex., LDL aferese).


Ainda não foi demonstrado o efeito benéfico de Ezetimiba na morbilidade e mortalidade cardiovascular.
Classificação CFT
03.07     Antidislipidémicos
Mecanismo De Ação
A ezetimiba pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de modo seletivo a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados.

A ezetimiba é ativa por via oral e possui um mecanismo de ação diferente dos mecanismos das outras classes de compostos hipocolesterolemiantes (p.

ex., estatinas, sequestrantes dos ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e estanóis vegetais).

O alvo molecular da ezetimiba é o transportador esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que é o responsável pela absorção intestinal do colesterol e de fitoesteróis.


A ezetimiba fixa-se na bordadura em escova do intestino delgado e inibe a absorção de colesterol, conduzindo a uma diminuição do aporte de colesterol intestinal para o fígado;
as estatinas diminuem a síntese hepática de colesterol e, em conjunto, estes diferentes mecanismos originam uma redução complementar do colesterol.


Num estudo clínico com duração de 2 semanas realizado em 18 doentes hipercolesterolémicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em cerca de 54%, em comparação com o placebo.


Foram realizados vários estudos pré-clínicos para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção de colesterol.

A ezetimiba inibiu a absorção de colesterol-[14C], sem qualquer efeito na absorção de triglicéridos, ácidos gordos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, ou das vitaminas lipossolúveis A e D.


Os estudos epidemiológicos demonstraram que a morbilidade e mortalidade cardiovascular variam diretamente com o nível de C-total e C-LDL e, inversamente, com o nível de C-HDL.

Ainda não foi demonstrado o efeito benéfico da ezetimiba na morbilidade e mortalidade cardiovascular.
Posologia Orientativa
A dose recomendada é de um comprimido de Ezetimiba 10 mg, uma vez por dia.



Quando Ezetimiba é adicionado a uma estatina, deverá usar-se a dose inicial habitualmente indicada dessa estatina ou manter-se a dose mais elevada já estabelecida da estatina.



Administração concomitante com sequestrantes do ácido biliar
A administração de Ezetimiba deve ocorrer num período ≥2 horas antes ou ≥4 horas após a administração de um sequestrante do ácido biliar.
Administração
Para administração oral.

Ezetimiba pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.
Contraindicações
Hipersensibilidade à Ezetimiba.


A terapêutica com ezetimiba administrado concomitantemente com uma estatina está contraindicada durante a gravidez e o aleitamento.


A ezetimiba administrada concomitantemente com uma estatina está contraindicada em doentes com doença hepática ativa ou com elevações inexplicadas e persistentes das transaminases séricas.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Estes efeitos são de frequência desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) mas podem necessitar de atenção médica:
- dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável. Isto porque em casos raros, os problemas musculares poderão ser graves, incluindo destruição muscular originando danos nos rins, e tornar-se numa potencial situação de risco de vida

- reações alérgicas, incluindo inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta que podem causar dificuldade em respirar ou em engolir (o que requer tratamento imediato)

- inflamação do pâncreas por vezes com dor abdominal grave.

- cálculos biliares ou inflamação da vesícula (o que pode causar dor abdominal, sensação de doença ou estar doente)

- erupção vermelha, com relevo, por vezes com lesões em forma de alvo

- inflamação do fígado (que pode causar cansaço, febre, sensação de doença ou estar doente, sensação de mal-estar geral, amarelecimento da pele e dos olhos, fezes de cor clara e urina de cor escura).

Quando utilizado sozinho, foram notificados os seguintes efeitos secundários:

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
- dor abdominal
- diarreia
- gases intestinais (flatulência)
- cansaço.

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- aumentos em algumas enzimas hepáticas (do fígado) e enzimas musculares verificados em análises ao sangue
- tosse
- indigestão
- azia
- sentir-se doente
- dor nas articulações
- espasmos musculares
- dor no pescoço
- diminuição do apetite
- dor
- dor no peito
- afrontamentos
- pressão arterial elevada.

Adicionalmente, quando utilizado com uma estatina, são possíveis os seguintes efeitos secundários:

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
- aumentos em algumas enzimas hepáticas vistos em análises ao sangue
- dor de cabeça
- dor muscular.

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- sensação de formigueiro
- boca seca
- dor de estômago, sentir-se enjoado, vomitar sangue, sangue nas fezes
- comichão
- erupção cutânea
- urticária
- dor nas costas
- fraqueza muscular
- dor nos braços e nas pernas
- cansaço ou fraqueza pouco habitual
- inchaço, especialmente nas mãos e pés.

Quando utilizado com ou sem uma estatina, são possíveis os seguintes efeitos secundários:

Frequência Desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis):
- tonturas
- reações alérgicas incluindo erupção cutânea e urticária
- obstipação
- redução no hemograma (contagem das células sanguíneas), que pode causar nódoas negras/hemorragia (trombocitopenia)
- sensação de formigueiro
- depressão
- cansaço ou fraqueza pouco habitual
- falta de ar.

Quando utilizado com fenofibrato, são possíveis os seguintes efeitos secundários:

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
- dor abdominal.
Advertências
Gravidez
Gravidez:O produtor recomenda que se use apenas se o benefício potencial for superior ao risco; não há informação disponível. Risco fetal desconhecido, por falta de estudos alargados.
Aleitamento
Aleitamento:Presente no leite em estudos animais; o produtor recomenda evitar.
Conducao
Conducao:Ao conduzir, dever-se-á ter em consideração que foram notificados casos de tonturas.
Precauções Gerais
Enzimas hepáticas
Em estudos controlados de administração concomitante, realizados em doentes a receber ezetimiba com uma estatina, foram observados aumentos consecutivos das transaminases (≥3 vezes o limite superior da normalidade [LSN]).

Quando ezetimiba é administrada concomitantemente com uma estatina, devem efetuar-se testes da função hepática aquando do início da terapêutica e de acordo com as recomendações da estatina.


Num estudo clínico controlado em que mais de 9000 doentes com doença renal crónica foram distribuídos aleatoriamente para receber 10 mg de ezetimiba em associação com 20 mg de sinvastatina por dia (n=4650) ou placebo (n=4620).

(período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de elevação consecutiva das transaminases (>3 X LSN) foi de 0,7% para a ezetimiba em associação com sinvastatina e de 0,6% para o placebo.



Musculo esquelético
Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia e rabdomiólise.

A maioria dos doentes que desenvolveram rabdomiólise estava a tomar uma estatina concomitantemente com ezetimiba.

No entanto, a rabdomiólise foi notificada muito raramente com ezetimiba em monoterapia e muito raramente com a adição de ezetimiba a outros fármacos que se sabe estarem associados com um aumento do risco de rabdomiólise.

Se houver suspeita de miopatia com base nos sintomas musculares ou se esta for confirmada por um valor de creatina fosfoquinase (CPK) > 10 vezes o LSN, a ezetimiba, qualquer estatina, e qualquer destes outros fármacos que o doente está a tomar concomitantemente, devem ser imediatamente interrompidos.

Todos os doentes a iniciar tratamento com ezetimiba devem ser informados do risco de miopatia e aconselhados a informar imediatamente sobre qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicadas.


Num ensaio clínico em que mais de 9000 doentes com doença renal crónica foram distribuídos aleatoriamente para receber ezetimiba 10 mg em associação com sinvastatina 20 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620) (período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a incidência de miopatia/rabdomiólise foi de 0,2% para a ezetimiba em associação com sinvastatina e 0,1% para o placebo.



Insuficiência hepática
Uma vez que se desconhecem os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave, a ezetimiba não está recomendada.



Doentes Pediátricos (dos 6 aos 17 anos de idade)
A eficácia e segurança de ezetimiba em doentes dos 6 aos 10 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não familiar foi avaliada num ensaio clínico de 12 semanas controlado por placebo.

Não foram estudados os efeitos da ezetimiba para períodos de tratamento > 12 semanas neste grupo etário.


A ezetimiba não foi estudada em doentes com idade inferior a 6 anos.



A eficácia e segurança de ezetimiba administrada concomitantemente com sinvastatina em doentes dos 10 aos 17 anos de idade com hipercolestrolemia familiar heterozigótica foram avaliados num ensaio clínico controlado em rapazes adolescentes (estadio Tanner II ou superior) e em raparigas com pelo menos um ano pós-menarca.


Neste estudo controlado limitado, no geral, não houve qualquer efeito detetado no crescimento ou maturação sexual nos rapazes ou nas raparigas adolescentes, ou qualquer efeito na duração do ciclo menstrual nas raparigas.

No entanto, os efeitos da ezetimiba no crescimento e maturação sexual não foram estudados para um tratamento com duração> 33 semanas.


A segurança e eficácia da ezetimiba administrada concomitante com doses superiores a 40 mg por dia de sinvastatina não foram estudadas em doentes pediátricos dos 10 aos 17 anos de idade.


A segurança e eficácia da ezetimiba administrada concomitantemente com sinvastatina não foram estudadas em doentes pediátricos com idade < 10 anos.


Não foi estudada a eficácia a longo prazo da terapêutica com ezetimiba em doentes com idade inferior a 17 anos para redução da morbilidade e mortalidade na idade adulta.



Fibratos
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia da administração de ezetimiba com fibratos.


Se há suspeita de colelitíase num doente a tomar ezetimiba e fenofibrato, é indicada a realização de estudos à vesícula biliar e esta terapêutica deve ser interrompida.


Ciclosporina
Deve ter-se precaução quando se iniciar a ezetimiba em doentes a tomar ciclosporina.

As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas em doentes a tomar ezetimiba e ciclosporina.



Anticoagulantes
Se a ezetimiba for adicionada à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o Índice Internacional Normalizado (INR) deve ser monitorizado de forma apropriada.
Cuidados com a Dieta
Ezetimiba pode ser administrado com ou sem alimentos.
Terapêutica Interrompida
Se você esquecer de uma dose de ezetimiba, tome-a assim que possível.

No entanto, se estiver quase na hora da sua próxima dose, pule a dose e voltar ao seu esquema posológico regular.

Não duplique doses.
Cuidados no Armazenamento
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.

Ezetimiba + Dextrometorfano

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de dextrometorfano, durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Digoxina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de digoxina, durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Dapsona

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética da dapsona, durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Contracetivos orais

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, contracetivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, ou midazolam, durante a administração concomitante com estes fármacos.

Ezetimiba + Etinilestradiol

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de contracetivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Levonorgestrel

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de contracetivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Tolbutamida

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de tolbutamida, durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Glipizida

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de glipizida, durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Midazolam

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de midazolam, durante a administração concomitante.

Ezetimiba + Cimetidina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: A cimetidina, quando administrada concomitantemente com ezetimiba, não teve qualquer efeito na biodisponibilidade da ezetimiba.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ezetimiba + Antiácidos

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: A administração concomitante de antiácidos diminuiu a velocidade de absorção da ezetimiba, mas não teve qualquer efeito na biodisponibilidade da ezetimiba. Esta diminuição na velocidade de absorção não é considerada clinicamente significativa.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ezetimiba + Colestiramina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: A administração concomitante de colestiramina diminuiu a área sob a curva (AUC) média de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucoronido) em aproximadamente 55%. A redução adicional das lipoproteínas de baixa densidade do colesterol (C-LDL) resultante da adição de Ezetimiba à colestiramina pode ser diminuída por esta interação.
 Potencialmente Grave

Ezetimiba + Fenofibrato

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Os médicos devem ter conhecimento do possível risco de colelitíase e de doença da vesícula biliar em doentes a tomar fenofibrato e Ezetimiba. Se há suspeita de colelitíase num doente a tomar Ezetimiba e fenofibrato, é indicada a realização de estudos à vesícula biliar e esta terapêutica deve ser interrompida. A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou de forma modesta as concentrações totais de ezetimiba (aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respetivamente). Não foi estudada a administração concomitante de Ezetimiba com outros fibratos. Os fibratos podem aumentar a excreção de colesterol para a bílis, conduzindo a colelitíase. Em estudos em animais, a ezetimiba aumentou algumas vezes o colesterol do suco biliar mas isto não ocorreu em todas as espécies. Não pode ser excluído um risco litogénico associado à utilização terapêutica de Ezetimiba.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ezetimiba + Gemfibrozil

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou de forma modesta as concentrações totais de ezetimiba (aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respetivamente).

Ezetimiba + Inibidores da HMG-CoA redutase (Estatinas)

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, ou rosuvastatina.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Alirocumab + Ezetimiba

Observações: Uma vez que o alirocumab é um produto biológico, não são previstos efeitos farmacocinéticos do alirocumab sobre outros medicamentos, nem efeitos nas enzimas do citocromo P450.
Interações: As estatinas e outras terapêuticas modificadoras dos lípidos são conhecidas por aumentar a produção da PCSK9, a proteína alvo do alirocumab. Tal conduz ao aumento da depuração mediada pelo alvo e à exposição sistémica reduzida do alirocumab. Em comparação com a monoterapia com alirocumab, a exposição ao alirocumab é de cerca de 40%, 15% e 35% inferior quando utilizada concomitantemente com estatinas, ezetimiba e fenofibrato, respetivamente. No entanto, a redução do C-LDL mantém-se durante o intervalo de doses, quando o alirocumab é administrado a cada duas semanas.

Ezetimiba + Atorvastatina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com atorvastatina.

Ezetimiba + Sinvastatina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com sinvastatina.

Ezetimiba + Pravastatina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com pravastatina.

Ezetimiba + Lovastatina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com lovastatina.

Ezetimiba + Fluvastatina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com fluvastatina.

Ezetimiba + Rosuvastatina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com rosuvastatina.

Ezetimiba + Ciclosporina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Num estudo, realizado em oito doentes após transplante renal, com a depuração da creatinina>50 ml/min a receber uma dose fixa de ciclosporina, uma dose única de 10 mg de Ezetimiba resultou num aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média para a ezetimiba total em comparação com a população saudável do grupo controlo, a receber a ezetimiba em monoterapia, de outro estudo (n=17). Num outro estudo, um doente com transplante renal com insuficiência renal grave a receber ciclosporina e outras múltiplas medicações, demonstrou uma exposição à ezetimiba total 12 vezes maior em comparação com os controlos simultâneos a receber ezetimiba em monoterapia. Num estudo cruzado de duas fases em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina, no Dia 7, resultou num aumento médio de 15% da AUC da ciclosporina (num intervalo de 10% de diminuição a 51% de aumento) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina em monoterapia. Não foi realizado um estudo controlado sobre o efeito da administração concomitante da ezetimiba na exposição à ciclosporina em doentes com transplante renal. Deve-se ter precaução ao iniciar Ezetimiba em doentes a receber ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas em doentes a receber Ezetimiba e ciclosporina.

Amlodipina + Atorvastatina + Ezetimiba

Observações: Os dados de um estudo de interação fármaco-fármaco que envolveu 10 mg de amlodipina e 80 mg de atorvastatina em indivíduos saudáveis indicam que a farmacocinética da amlodipina não é alterada quando os fármacos são coadministrados. Não foi demonstrado nenhum efeito da amlodipina na Cmáx da atorvastatina, mas a AUC da atorvastatina aumentou 18% (IC 90% [109-127%]) na presença de amlodipina. Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa com a associação fixa de amlodipina e atorvastatina e outros fármacos, embora tenham sido realizados estudos com os componentes individuais amlodipina e atorvastatina.
Interações: Interações relacionadas com a ATORVASTATINA: Efeito de medicamentos coadministrados na atorvastatina: A atorvastatina é metabolizada pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e é um substrato para proteínas de transporte como, por exemplo, o transportador de captação hepático OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos que são inibidores da CYP3A4 ou de proteínas de transporte poderá levar a concentrações plasmática aumentadas de atorvastatina e a um risco aumentado de miopatia. O risco poderá também ser aumentado com a administração concomitante de atorvastatina com outros medicamentos que têm um potencial para induzirem miopatia, como os derivados do ácido fíbrico e a ezetimiba. Interações relacionadas com a ATORVASTATINA: Ezetimiba: O uso de ezetimiba isoladamente está associado com eventos relacionados com os músculos, incluindo rabdomiólise. O risco de ocorrência destes eventos poderá, portanto, ser aumentado com o uso concomitante de ezetimiba e atorvastatina. É recomendada uma monitorização clínica apropriada desses doentes.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ezetimiba + Anticoagulantes orais

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Num estudo em doze indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, a administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) não teve efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve notificações pós-comercialização do aumento do Quociente Normalizado Internacional (INR) em doentes em que o Ezetimiba foi adicionado à varfarina ou fluindiona. Se o Ezetimiba for adicionado à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o INR deve ser monitorizado de forma apropriada.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ezetimiba + Varfarina

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Num estudo em doze indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, a administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) não teve efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve notificações pós-comercialização do aumento do Quociente Normalizado Internacional (INR) em doentes em que o Ezetimiba foi adicionado à varfarina ou fluindiona. Se o Ezetimiba for adicionado à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o INR deve ser monitorizado de forma apropriada.

Ezetimiba + Anticoagulantes orais (Derivados da Cumarina)

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Se o Ezetimiba for adicionado à varfarina a um anticoagulante cumarínico, o INR deve ser monitorizado de forma apropriada.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Rosuvastatina + Ezetimiba

Observações: Os estudos de interação só foram realizados em adultos. A extensão das interações na população pediátrica não é conhecida.
Interações: Ezetimiba: O uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba resultou num aumento na AUC da rosuvastatina de 1,2 vezes em indivíduos hipercolestrolémicos. No entanto, não pode ser excluída a existência de uma interação farmacodinâmica, em termos de efeitos adversos entre a rosuvastatina e a ezetimiba.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ezetimiba + Fibratos

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Os médicos devem ter conhecimento do possível risco de colelitíase e de doença da vesícula biliar em doentes a tomar fenofibrato e Ezetimiba. Se há suspeita de colelitíase num doente a tomar Ezetimiba e fenofibrato, é indicada a realização de estudos à vesícula biliar e esta terapêutica deve ser interrompida. A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou de forma modesta as concentrações totais de ezetimiba (aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respetivamente). Não foi estudada a administração concomitante de Ezetimiba com outros fibratos. Os fibratos podem aumentar a excreção de colesterol para a bílis, conduzindo a colelitíase. Em estudos em animais, a ezetimiba aumentou algumas vezes o colesterol do suco biliar mas isto não ocorreu em todas as espécies. Não pode ser excluído um risco litogénico associado à utilização terapêutica de Ezetimiba.

Ezetimiba + Fluindiona

Observações: Só foram efetuados estudos de interação em adultos. Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.
Interações: Se o Ezetimiba for adicionado à fluindiona, o INR deve ser monitorizado de forma apropriada.

Atorvastatina + Perindopril + Amlodipina + Ezetimiba

Observações: Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Atorvastatina / Perindopril / Amlodipina e outros medicamentos, embora alguns estudos tenham sido realizados com atorvastatina, perindopril e amlodipina separadamente.
Interações: Utilização concomitante que requer CUIDADOS ESPECIAIS: ATORVASTATINA: Ezetimiba: A utilização isolada de ezetimiba está associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo a rabdomiólise. O risco destes acontecimentos pode portanto estar aumentado na utilização concomitante de ezetimiba e atorvastatina. Recomenda-se uma adequada monitorização clínica destes doentes.

Ácido acetilsalisílico + Atorvastatina + Ramipril + Ezetimiba

Observações: N.D.
Interações: A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é um substrato para as proteínas de transporte, por exemplo, o transportador de captação hepática OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos que são inibidores da CYP3A4 ou de proteínas de transporte pode causar um aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina e um maior risco de miopatia. O risco poderá também estar aumentado durante a administração concomitante de atorvastatina com outros medicamentos que têm o potencial para induzir miopatia, como os derivados do ácido fíbrico e o ezetimiba. A utilização de ezetimiba isolado está associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo rabdomiólise. O risco destes acontecimentos pode portanto aumentar com a utilização concomitante de ezetimibe e atorvastatina. Recomenda-se a monitorização clínica apropriada destes doentes.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Atorvastatina + Ezetimiba

Observações: N.D.
Interações: A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é substrato para proteínas de transporte por exemplo, o transportador de captação hepático OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos que sejam inibidores do CYP3A4 ou de proteínas de transporte pode originar um aumento da concentração plasmática de atorvastatina e aumentar o risco de miopatia. O risco também poderá estar aumentado quando há administração concomitante de atorvastatina com outros medicamentos que têm um potencial elevado para induzir a miopatia, como os derivados do ácido fíbrico e ezetimiba. Ezetimiba: A utilização isolada de ezetimiba está associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo a rabdomiólise. O risco destes acontecimentos pode portanto estar aumentado na utilização concomitante de ezetimiba e atorvastatina. Recomenda-se uma adequada monitorização clínica destes doentes.

Rosuvastatina + Perindopril + Indapamida + Ezetimiba

Observações: n.d.
Interações: Relacionados com rosuvastatina Efeito da administração concomitante de medicamentos na rosuvastatina Ezetimiba: O uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba resultou num aumento na AUC da rosuvastatina de 1,2 vezes em indivíduos hipercolesterolémicos. No entanto, não pode ser excluída uma interação farmacodinâmica, em termos de efeitos adversos entre a rosuvastatina e a ezetimiba.
 Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Atorvastatina + Ezetimiba + Ezetimiba

Observações: N.D.
Interações: Interações farmacodinâmicas: A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é um substrato para proteínas transportadoras, p. ex., o transportador de captação hepática OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos que sejam inibidores do CYP3A4 ou de proteínas transportadoras poderá originar um aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina e um risco aumentado de miopatia. O risco também poderá estar aumentado na administração concomitante de deste medicamento com outros medicamentos que têm potencial para induzir miopatia, tais como derivados do ácido fíbrico e ezetimiba. Efeitos de outros medicamentos: ATORVASTATINA: Ezetimiba: A utilização isolada de ezetimiba está associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo a rabdomiolise. O risco destes acontecimentos pode portanto estar aumentado na utilização concomitante de ezetimiba e atorvastatina. Recomenda-se uma adequada monitorização clinica destes doentes.

Rosuvastatina + Valsartan + Ezetimiba

Observações: Não foram efetuados estudos de interação com Rosuvastatina / Valsartan e outros medicamentos. Os estudos de interação só foram realizados em adultos. A extensão das interações na população pediátrica não é conhecida.
Interações: Ezetimiba: O uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba resultou num aumento na AUC da rosuvastatina de 1,2 vezes em indivíduos hipercolesterolémicos. No entanto, não pode ser excluída uma interação farmacodinâmica, em termos de efeitos adversos entre o Rosuvastatina / Valsartan e a ezetimiba.

Atorvastatina + Perindopril + Ezetimiba

Observações: Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com este medicamento e outros medicamentos, embora alguns estudos tenham sido realizados com atorvastatina e perindopril separadamente. Os dados de estudos clínicos demonstram que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através da utilização combinada de IECAs, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado ao aumento da frequência de eventos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia, diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparativamente com a utilização de um único medicamento que atua no SRAA.
Interações: Utilização concomitante não recomendada: Atorvastatina Inibidores potentes do CYP3A4 A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é substrato para proteínas de transporte por exemplo, o transportador de captação hepático OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos que sejam inibidores do CYP3A4 ou de proteínas de transporte pode originar um aumento da concentração plasmática de atorvastatina e aumentar o risco de miopatia. O risco também poderá estar aumentado quando há administração concomitante de atorvastatina com outros medicamentos que têm um potencial elevado para induzir a miopatia, como os derivados do ácido fíbrico e ezetimiba. Foi demonstrado que os inibidores potentes do CYP3A4 conduzem a um aumento acentuado da concentração de atorvastatina. A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inibidores das proteases do VIH incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) com Atorvastatina + Perindopril deve ser evitada, se possível. Nos casos em que a administração concomitante destes medicamentos com Atorvastatina + Perindopril não pode ser evitada, devem ser consideradas as doses mais baixas de atorvastatina no Atorvastatina + Perindopril e recomenda-se uma adequada monitorização clínica destes doentes. Utilização concomitante que requer cuidados especiais: Atorvastatina Ezetimiba A utilização isolada de ezetimiba está associada a acontecimentos relacionados com os músculos, incluindo a rabdomiólise. O risco destes acontecimentos pode portanto estar aumentado na utilização concomitante de ezetimiba e atorvastatina. Recomenda-se uma adequada monitorização clínica destes doentes.

Lomitapida + Ezetimiba

Observações: Avaliação in vitro das interações medicamentosas: A lomitapida inibe o CYP3A4. A lomitapida não induz os CYP 1A2, 3A4 ou 2B6, e também não inibe os CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. A lomitapida não é um substrato da glicoproteína P, mas inibe a glicoproteína P. A lomitapida não inibe a proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP).
Interações: Efeitos da lomitapida noutros medicamentos: Fenofibrato, niacina e ezetimiba: Quando se administrou lomitapida em estado de equilíbrio antes de fenofibrato micronizado 145 mg, niacina 1000 mg de libertação prolongada ou ezetimiba 10 mg, não se observaram efeitos clinicamente significativos na exposição de qualquer um destes medicamentos. Não são necessários ajustes da dose na administração concomitante com o Lomitapida.

Evolocumab + Ezetimiba

Observações: Não foram realizados estudos de interações medicamentosas com Evolocumab.
Interações: Não foram realizados estudos de interações farmacocinética e farmacodinâmica entre Evolocumab e outros fármacos antidislipidémicos além das estatinas e da ezetimiba.

Pitavastatina + Ezetimiba

Observações: A pitavastatina é activamente transportada para os hepatócitos humanos por diversos transportadores hepáticos (incluindo transportadores orgânicos aniónicos polipeptídicos (OATP)), os quais podem estar envolvidos nas seguintes interações. Estudos de interacção com o sumo de toranja, inibidor conhecido do CYP3A4, não tive qualquer efeito clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas de pitavastatina.
Interações: A Ezetimiba e o seu metabolito glucuronado inibem a absorção do colesterol dietético e biliar. A administração concomitante de pitavastatina não teve qualquer efeito na ezetimiba plasmática nem nas concentrações do metabolito glucuronado e a ezetimiba não teve qualquer impacto sobre as concentrações plasmáticas da pitavastatina.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

A ezetimiba administrada concomitantemente com uma estatina está contraindicada durante a gravidez e o aleitamento.

A ezetimiba apenas deverá ser administrada a mulheres grávidas se claramente necessário.

A ezetimiba não deverá ser utilizada durante a amamentação.

Ao conduzir ou utilizar máquinas, dever-se-á ter em consideração que foram notificados casos de tonturas.



Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Outubro de 2017