Donepezilo

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Condução DCI/Medicamento Sujeito a Receita Médica (a ausência deste simbolo pressupõe Medicamento Não Sujeito a Receita Médica)
O que é
Donepezil é um inibidor reversível a acetilcolinesterase de ação central.

A sua utilização terapêutica principal é no tratamento da doença de Alzheimer, onde é usado para aumentar a acetilcolina cortical.

Donepezil é postulada para exercer o seu efeito terapêutico através do aumento da função colinérgica.

Isto é conseguido através do aumento da concentração de acetilcolina através da inibição reversível de sua hidrólise pela acetilcolinesterase.

Se este mecanismo de ação proposto é correta, o efeito do donepezilo pode diminuir com o avanço da doença e menos neurónios colinérgicos funcionalmente permanecer intacta.

Donepezil foi testado em outras perturbações cognitivas, incluindo demência de Lewy e demência vascular, mas não está actualmente aprovado para estas indicações.

Donepezil também foi estudado em pacientes com comprometimento cognitivo leve, esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção, diminuição de bypass coronário pós- cognitivo, comprometimento cognitivo associado com a esclerose múltipla e síndrome de Down.
Usos comuns
É utilizado para tratar os sintomas de demência em pessoas nas quais foi diagnosticada a doença de Alzheimer, ligeira a moderadamente grave.

Os sintomas incluem perda de memória crescente, confusão e alterações do comportamento.

Consequentemente, as pessoas com doença de Alzheimer verificam que se torna cada vez mais difícil efetuar as atividades diárias normais.
Tipo
pequena molécula
História
A pesquisa que levou ao desenvolvimento de donepezil começou em 1983, Eisai, eo primeiro ensaio clínico de Fase I ocorreu em 1989.

Em 1996, Eisai recebeu a aprovação dos Estados Unidos, Food and Drug Administration (USFDA) para donepezil sob a marca Aricept, que ele co-comercializado com a Pfizer.

A partir de 2011, Aricept foi best-seller de tratamento do mundo a doença de Alzheimer.

O primeiro donepezil genérico tornou-se disponível em novembro de 2010 com a aprovação USFDA de uma formulação preparada por Ranbaxy Labs.

Em abril de 2011 uma segunda formulação genérica, de Wockhardt, recebeu aprovação para comercialização tentativa USFDA.
Indicações
Donepezilo é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.
Classificação CFT
02.13.01     Medicamentos utilizados no tratamento sintomático das alterações das funções cognitivas
Mecanismo De Ação
O cloridrato de donepezilo é um inibidor específico e reversível da acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro.

O cloridrato de donepezilo, in vitro, é um inibidor desta enzima mais de 1000 vezes mais potente do que a butirilcolinesterase, uma enzima presente principalmente fora do sistema nervoso central.



Demência de Alzheimer
Em doentes com Demência de Alzheimer que participaram em ensaios clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de Donepezilo produziu uma inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida nas membranas eritrocitárias) respetivamente de 63,6% e 77,3%, quando determinada após a dose.

Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) produzida pelo cloridrato de donepezilo nos eritrócitos está correlacionada com alterações da Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog – Escala de avaliação da Doença de Alzheimer – subescala cognitiva), uma escala sensível que examina aspetos selecionados da cognição.

O potencial do cloridrato de donepezilo para alterar a evolução da neuropatologia subjacente não foi estudado.

Portanto, não se pode considerar que Donepezilo tenha qualquer efeito sobre a progressão da doença.
Posologia Orientativa
Doentes adultos e idosos
O tratamento é iniciado com 5 mg/dia (dose única diária).


A dose de 5 mg/dia deve ser mantida, durante pelo menos um mês.

Após a avaliação clínica ao fim de um mês de tratamento com 5 mg/dia, a posologia de Donepezilo pode ser aumentada para 10 mg/dia (dose única diária).


A dose diária máxima recomendada é de 10 mg.
Administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer.

O diagnóstico deve ser efetuado de acordo com as normas de orientação aprovadas (p. ex., DSM IV, ICD 10).

A terapêutica com donepezilo só deverá ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados que monitorizará regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.



Donepezilo deve ser administrado por via oral, à noite, imediatamente antes de deitar.
Contraindicações
Donepezilo é contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao
cloridrato de donepezilo, a derivados da piperidina.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Efeitos secundários graves:
Deve informar imediatamente o seu médico se detetar os efeitos secundários graves mencionados. Pode necessitar de tratamento médico urgente.

- lesão do fígado, por exemplo, hepatite. Os sintomas de hepatite são enjoos ou vómitos,

- perda de apetite, sensação de mal-estar geral, febre, comichão, amarelecimento da pele e dos olhos e urina de cor escura (afetam provavelmente menos do que 1 utilizador em cada 1.000).

- úlceras do estômago ou do duodeno. Os sintomas de uma úlcera são dor e desconforto no estômago (indigestão), sentidos entre o umbigo e o esterno (afetam provavelmente menos do que 1 utilizador em cada 100)

- hemorragia do estômago ou intestinos. Esta pode causar fezes cor de alcatrão ou sangue visível proveniente do reto (afetam provavelmente menos do que 1 utilizador em cada 100)

- ataques epiléticos ou convulsões (afetam provavelmente menos do que 1 utilizador em cada 100)

- febre acompanhada de rigidez muscular, sudação ou um nível diminuído do estado de consciência (um distúrbio chamado “síndrome neuroléptica maligna”)

Muito frequentes: podem afetar mais de 1 pessoa em cada 10
- diarreia
- sensação de mal-estar
- dores de cabeça

Frequentes: podem afetar até 1 pessoa em cada 10
- cãibras musculares
- cansaço
- dificuldade em dormir (insónia)
- constipação
- perda de apetite
- alucinações (ver ou ouvir coisas que não existem)
- sonhos anormais incluindo pesadelos
- agitação
- comportamento agressivo
- desmaio
- tonturas
- sensação de desconforto no estômago
- vómitos
- erupção na pele
- comichão
- urinar de forma descontrolada
- dor
- acidentes (os doentes podem ter maior tendência para quedas e ferimentos acidentais)

Pouco frequentes: podem afetar até 1 pessoa em cada 100
batimentos cardíacos lentos
aumento mínimo da concentração sérica da creatina cinase do músculo
hemorragia gastrointestinal
ataques epiléticos

Raros: podem afetar até 1 pessoa em cada 1000
- rigidez, tremores ou movimentos descontrolados especialmente da face e língua mas também dos membros
- perturbação do ritmo cardíaco
- disfunção hepática (perturbação do funcionamento do fígado), incluindo hepatite (inflamação do fígado)
Advertências
Gravidez
Gravidez:Usar apenas se o benefício for superior ao risco. Risco fetal desconhecido, por falta de estudos alargados.
Aleitamento
Aleitamento:Evitar; não se dispõe de informação útil.
Conducao
Conducao:Presume-se alterar significativamente a capacidade de condução.
Precauções Gerais
A utilização de Donepezilo não foi investigada em doentes com demência de Alzheimer grave, com outros tipos de demência ou com outros tipos de alteração da memória (p. ex., deterioração cognitiva relacionada com a idade).


Anestesia: Donepezilo, como inibidor da colinesterase, pode potenciar o relaxamento muscular do tipo succinilcolina durante a anestesia.


Doenças cardiovasculares: Devido à sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotónicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia).

O potencial para esta ação pode ser particularmente importante nos doentes com “síndrome de disfunção sinusal” ou com outras perturbações da condução cardíaca supraventricular, tais como bloqueio sino-auricular ou auriculo-ventricular.


Foram notificados casos de síncope e de convulsões.

Durante a investigação destes doentes deve considerar-se a possibilidade de bloqueio cardíaco ou de pausas sinusais prolongadas.


Doenças gastrointestinais: Os doentes com um risco acrescido de desenvolvimento de úlceras, como, por exemplo, os doentes com antecedentes clínicos de doença ulcerosa ou os que estão a ser medicados concomitantemente com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), devem ser monitorizados para deteção de sintomas.


Contudo, os estudos clínicos com Donepezilo não revelaram qualquer aumento da incidência de úlcera péptica ou de hemorragia gastrointestinal em relação ao placebo.


Trato genito-urinário: Embora não se tenha observado em ensaios clínicos com Donepezilo, os colinomiméticos podem causar obstrução do fluxo vesical.


Doenças neurológicas: Convulsões: pensa-se que os colinomiméticos têm algum potencial para causar convulsões generalizadas.

Contudo, a atividade convulsiva pode ser uma manifestação da doença de Alzheimer.


Os colinomiméticos podem ter o potencial de exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.



Síndrome neuroléptica maligna (SNM)
- A SNM é uma afeção potencialmente fatal caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autónoma, estado de consciência alterado e elevação dos níveis séricos de creatina fosfocinase; sinais adicionais podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda;
- A SNM foi referida como sendo uma ocorrência muito rara associada ao donozepilo, em particular em doentes a receberem antipsicóticos concomitantemente;
- Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM ou apresentar febre elevada inexplicável, sem quaisquer manifestações clínicas adicionais de SNM, o tratamento deve ser suspenso.


Doenças pulmonares: Devido às suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com precaução em doentes com antecedentes de asma ou de doença pulmonar obstrutiva.


Deve evitar-se a administração de Donepezilo concomitantemente com outros inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas do sistema colinérgico.


Compromisso hepático grave: Não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave.


Este medicamento contém lactose.

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.



Mortalidade em ensaios clínicos sobre Demência Vascular
Foram realizados três ensaios clínicos com a duração de 6 meses para o estudo de indivíduos que satisfaziam aos critérios do NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences) de provável ou possível demência vascular (DV).

Os critérios NINDS-AIREN foram concebidos para identificar doentes cuja demência parece ser devida exclusivamente a causas vasculares e para excluir doentes com a doença de Alzheimer.

No primeiro estudo, as taxas de mortalidade foram de 2/198 (1,0%) no grupo medicado com 5 mg de cloridrato de donepezilo, 5/206 (2,4%) no grupo medicado com 10 mg de cloridrato de donepezilo e 7/199 (3,5%) no grupo do placebo.

No segundo estudo, as taxas de mortalidade foram de 4/208 (1,9%) no grupo medicado com 5 mg de cloridrato de donepezilo, 3/215 (1,4%) no grupo medicado com 10 mg de cloridrato de donepezilo e 1/193 (0,5%) no grupo do placebo.

No terceiro estudo, as taxas de mortalidade foram de 11/648 (1,7%) no grupo medicado com 5 mg de cloridrato de donepezilo e de 0/326 (0%) no grupo do placebo.

A taxa de mortalidade considerando os três estudos combinados de demência vascular do grupo de cloridrato de donepezilo (1,7%) foi numericamente superior à do grupo placebo (1,1%), no entanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa.

A maioria das mortes em doentes medicados com cloridrato de donepezilo ou com placebo parece resultar de diversas causas vasculares, como se pode esperar nesta população de doentes idosos com doença vascular subjacente.

Uma análise de todos os acontecimentos vasculares graves, não fatais e fatais, não demonstrou quaisquer diferenças na taxa de ocorrência no grupo de cloridrato de donepezilo relativamente ao grupo do placebo.


Em estudos agrupados da doença de Alzheimer (n=4.146) e quando estes estudos da doença de Alzheimer foram agrupados com outros estudos de demência, incluindo estudos de demência vascular (n total=6.888), a taxa da mortalidade no grupo do placebo excedeu numericamente a dos grupos de cloridrato de donepezilo.
Cuidados com a Dieta
Os alimentos não influenciam o efeito de Donepezilo.


Donepezilo não deve ser tomado com álcool, porque o álcool pode alterar o seu efeito.
Terapêutica Interrompida
No caso de se esquecer de tomar um comprimido, tome um comprimido no dia seguinte à hora habitual.

Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.


No caso de se esquecer de tomar o medicamento durante mais de uma semana, contacte o seu médico antes de começar novamente a tomar o medicamento.
Cuidados no Armazenamento
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Espetro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.

Memantina + Donepezilo

Observações: N.D.
Interações: Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações: Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante substância ativa/ substância ativa da memantina com gliburide/metformina ou com o donepezilo.

Galantamina + Donepezilo

Observações: N.D.
Interações: Interações farmacodinâmicas: Devido ao seu mecanismo de ação, a galantamina não deve ser administrada simultaneamente com outros colinomiméticos (tais como ambenónio, donepezilo, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina ou pilocarpina, administrada sistemicamente). A galantamina tem o potencial de antagonizar o efeito da medicação anticolinérgica. Caso a terapêutica anticolinergica, como a atropina, seja interrompida abruptamente, existe um potencial risco de exacerbação dos efeitos da galantamina. Tal como acontece com os colinomiméticos, é possível que ocorra uma interação farmacodinâmica com medicamentos que reduzam de modo significativo a frequência cardíaca, como por exemplo a digoxina, bloqueadores beta, alguns bloqueadores dos canais de cálcio e a amiodarona. Deve ter-se especial precaução com os medicamentos que têm potencial para causar torsades de pointes. Nestes casos deve considerar-se a realização de um eletrocardiograma.

Donepezilo + Teofilina

Observações: N.D.
Interações: O cloridrato de donepezilo e/ou qualquer dos seus metabolitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina ou digoxina no ser humano.

Donepezilo + Varfarina

Observações: N.D.
Interações: O cloridrato de donepezilo e/ou qualquer dos seus metabolitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina ou digoxina no ser humano.
 Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Besilato de cisatracúrio + Donepezilo

Observações: N.D.
Interações: O tratamento com anticolinesterases (por exemplo, donepezilo), comummente utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, pode encurtar a duração e diminuir a magnitude do bloqueio neuromuscular do cisatracúrio.

Donepezilo + Cimetidina

Observações: N.D.
Interações: O cloridrato de donepezilo e/ou qualquer dos seus metabolitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina ou digoxina no ser humano. O metabolismo do cloridrato de donepezilo não é afetado pela administração simultânea de digoxina ou cimetidina.

Donepezilo + Digoxina

Observações: N.D.
Interações: O cloridrato de donepezilo e/ou qualquer dos seus metabolitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina ou digoxina no ser humano. O metabolismo do cloridrato de donepezilo não é afetado pela administração simultânea de digoxina ou cimetidina.

Donepezilo + Cetoconazol

Observações: N.D.
Interações: Estudos in vitro permitiram demonstrar que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e, numa menor proporção, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores respetivamente da CYP3A4 e 2D6, inibem o metabolismo do donepezilo. Por conseguinte, estes e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%.

Donepezilo + Inibidores do CYP3A4

Observações: N.D.
Interações: Estudos in vitro permitiram demonstrar que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e, numa menor proporção, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores respetivamente da CYP3A4 e 2D6, inibem o metabolismo do donepezilo. Por conseguinte, estes e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%.

Donepezilo + Inibidores do CYP2D6

Observações: N.D.
Interações: Estudos in vitro permitiram demonstrar que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e, numa menor proporção, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores respetivamente da CYP3A4 e 2D6, inibem o metabolismo do donepezilo. Por conseguinte, estes e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%.

Donepezilo + Itraconazol

Observações: N.D.
Interações: Estudos in vitro permitiram demonstrar que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e, numa menor proporção, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores respetivamente da CYP3A4 e 2D6, inibem o metabolismo do donepezilo. Por conseguinte, estes e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%.

Donepezilo + Eritromicina

Observações: N.D.
Interações: Estudos in vitro permitiram demonstrar que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e, numa menor proporção, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores respetivamente da CYP3A4 e 2D6, inibem o metabolismo do donepezilo. Por conseguinte, estes e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%.

Donepezilo + Fluoxetina

Observações: N.D.
Interações: Estudos in vitro permitiram demonstrar que as isoenzimas do citocromo P450 3A4 e, numa menor proporção, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores respetivamente da CYP3A4 e 2D6, inibem o metabolismo do donepezilo. Por conseguinte, estes e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%.

Donepezilo + Rifampicina

Observações: N.D.
Interações: Indutores enzimáticos, como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina e o álcool, podem diminuir os níveis de donepezilo. Como a grandeza do efeito inibidor ou indutor é desconhecida, estas associações medicamentosas devem ser utilizadas com precaução.

Donepezilo + Fenitoína

Observações: N.D.
Interações: Indutores enzimáticos, como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina e o álcool, podem diminuir os níveis de donepezilo. Como a grandeza do efeito inibidor ou indutor é desconhecida, estas associações medicamentosas devem ser utilizadas com precaução.

Donepezilo + Carbamazepina

Observações: N.D.
Interações: Indutores enzimáticos, como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina e o álcool, podem diminuir os níveis de donepezilo. Como a grandeza do efeito inibidor ou indutor é desconhecida, estas associações medicamentosas devem ser utilizadas com precaução.

Donepezilo + Álcool

Observações: N.D.
Interações: Indutores enzimáticos, como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina e o álcool, podem diminuir os níveis de donepezilo. Como a grandeza do efeito inibidor ou indutor é desconhecida, estas associações medicamentosas devem ser utilizadas com precaução.

Donepezilo + Anticolinérgicos

Observações: N.D.
Interações: O cloridrato de donepezilo tem o potencial de interferir com medicamentos que têm atividade anticolinérgica. Existe também o potencial de atividade sinérgica com tratamento concomitante que envolva medicamentos como a succinilcolina, outros bloqueadores neuromusculares ou agonistas colinérgicos ou agentes bloqueadores beta com efeitos na condução cardíaca.

Donepezilo + Cloreto de suxametónio

Observações: N.D.
Interações: Existe também o potencial de atividade sinérgica com tratamento concomitante que envolva medicamentos como a succinilcolina, outros bloqueadores neuromusculares ou agonistas colinérgicos ou agentes bloqueadores beta com efeitos na condução cardíaca.

Donepezilo + Bloqueadores neuromusculares

Observações: N.D.
Interações: Existe também o potencial de atividade sinérgica com tratamento concomitante que envolva medicamentos como a succinilcolina, outros bloqueadores neuromusculares ou agonistas colinérgicos ou agentes bloqueadores beta com efeitos na condução cardíaca.

Donepezilo + Bloqueadores beta-adrenérgicos

Observações: N.D.
Interações: Existe também o potencial de atividade sinérgica com tratamento concomitante que envolva medicamentos como a succinilcolina, outros bloqueadores neuromusculares ou agonistas colinérgicos ou agentes bloqueadores beta com efeitos na condução cardíaca.
 Sem significado Clínico

Risperidona + Donepezilo

Observações: n.d.
Interações: Potencial para outros medicamentos afetarem Risperidona: A galantamina e o donepezil não apresentam efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética da risperidona e da fração antipsicótica ativa.
 Sem significado Clínico
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Donepezilo não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que claramente necessário.

As mulheres medicadas com donepezilo não devem amamentar.

A demência pode alterar a capacidade de condução ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas.

Além disso, o donepezilo pode induzir fadiga, tonturas e cãibras musculares, principalmente no início do tratamento ou durante o aumento da posologia.

Deve ser avaliada a capacidade dos doentes medicados com donepezilo para continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas.



Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Outubro de 2017