Darunavir + Cobicistate + Emtricitabina + Tenofovir alafenamida

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Condução Uso Hospitalar DCI/Medicamento sujeito a Monitorização Adicional
Fórmula Estrutural
Nome IUPAC Sem informação.
Número CAS Sem informação.
ChemSpider Sem informação.
Código ATC | J05AR | J05A |
DCB Sem informação.
Fórmula química Sem informação.
Massa molar Sem informação.
SMILES Sem informação.
InChI Sem informação.
Key Sem informação.
Ponto de fusão Sem informação.
Ponto de ebulição Sem informação.
Solubilidade Sem informação.
Biodisponibilidade A biodisponibilidade absoluta de uma dose única de 600 mg de darunavir isoladamente foi de, aproximadamente, 37%, aumentando para cerca de 82% na presença de 100 mg de ritonavir, duas vezes ao dia.

A biodisponibilidade absoluta de 200 mg de emtricitabina em cápsulas foi de 93%.

Todos os componentes foram rapidamente absorvidos após administração oral em indivíduos saudáveis.
As concentrações plasmáticas máximas de darunavir, cobicistate, emtricitabina e tenofovir alafenamida foram alcançadas, respetivamente, às 4,00; 4,00; 2,00 e 1,50 horas após administração.

A biodisponibilidade do Darunavir / Cobicistate / Emtricitabina / Tenofovir alafenamida não foi afetada quando a administração oral foi efetuada na forma de comprimido dividido, em comparação com um comprimido engolido inteiro.

A exposição a darunavir e cobicistate administrados na forma de Darunavir / Cobicistate / Emtricitabina / Tenofovir alafenamida foi 30-45% inferior e 16-29% inferior, respetivamente, em jejum comparativamente com a ingestão de uma refeição. Para emtricitabina, a Cmax foi 1,26 vezes superior em jejum, enquanto a AUC foi comparável entre a condição de jejum e a ingestão de uma refeição.

Para tenofovir alafenamida, a Cmax foi 1,82 vezes superior em jejum, enquanto a AUC foi 20% inferior na condição de jejum em comparação com a ingestão de uma refeição.
Metabolismo As experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos (HLMs) indicam que o darunavir sofre principalmente um metabolismo oxidativo. O darunavir é amplamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A4.
O cobicistate é metabolizado por oxidação mediada pela via do CYP3A (major) e do CYP2D6 (minor) e não sofre glucoronidação.
Estudos in vitro indicam que a emtricitabina não é um inibidor das enzimas do CYP humano.
O metabolismo é uma importante via de eliminação para o tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela catepsina A nas CsMSP (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e macrófagos; e pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos. In vivo, o tenofovir alafenamida é hidrolizado nas células de modo a formar tenofovir (metabolito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabolito ativo tenofovir difosfato.
Meia-vida biológica A mediana da semivida plasmática terminal de darunavir após a administração é de 5,5 horas.
A mediana da semivida plasmática terminal de cobicistate após a administração é de 3,6 horas.
Após administração oral a mediana da semivida de eliminação terminal de emtricitabina é de 17,2 horas.
O tenofovir tem uma semivida plasmática mediana de, aproximadamente, 32 horas.
O metabolito farmacologicamente ativo, o tenofovir difosfato, tem uma semivida de 150-180 horas dentro das CsMSP.
A mediana da semivida de eliminação terminal de tenofovir alafenamida foi de 0,3 horas.
Ligação plasmática A ligação do darunavir às proteínas plasmáticas é de, aproximadamente, 95%. O darunavir liga-se essencialmente à α1-glicoproteína ácida plasmática.
O cobicistate tem uma ligação às proteínas plasmáticas humanas de 97 a 98% e uma relação da concentração média plasmática versus sanguínea de, aproximadamente, 2.
In vitro, a ligação da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas foi < 4% e independente da concentração no intervalo 0,02-200 mcg/ml.
In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas é < 0,7% e é independente da concentração no intervalo de 0,01-25 mcg/ml. Ex vivo, a ligação de tenofovir alafenamida proteínas plasmáticas humanas, em amostras recolhidas durante os estudos clínicos, foi de, aproximadamente, 80%.
Excreção Após a administração de uma dose de 400/100 mg de 14C-darunavir com ritonavir, foram recuperados nas fezes e urina, respetivamente, cerca de 79,5% e 13,9% da dose de 14C-darunavir administrada. O darunavir inalterado correspondeu a cerca de 41,2% e 7,7% da dose administrada, detetada nas fezes e na urina, respetivamente.
A eliminação intravenosa do darunavir isoladamente (150 mg) e em presença de uma dose baixa de ritonavir foi de 32,8 l/h e 5,9 l/h, respetivamente.

Após a administração de uma dose de 400/100 mg de 14C-darunavir com ritonavir, foram recuperados nas fezes e urina, respetivamente, cerca de 79,5% e 13,9% da dose de 14C-darunavir administrada. O darunavir inalterado correspondeu a cerca de 41,2% e 7,7% da dose administrada, detetada nas fezes e na urina, respetivamente.
A eliminação intravenosa do darunavir isoladamente (150 mg) e em presença de uma dose baixa de ritonavir foi de 32,8 l/h e 5,9 l/h, respetivamente.

Após a administração oral de 14C-cobicistate, 86% e 8,2% da dose foi recuperada nas fezes e urina, respetivamente.

A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, obtendo-se uma recuperação completa da dose na urina (aproximadamente 86%) e fezes (aproximadamente 14%). Treze por cento da dose de emtricitabina foi recuperada na urina na forma de três metabolitos. A eliminação sistémica da emtricitabina foi, em média, 307 ml/min.

O tenofovir alafenamida é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir.
O tenofovir é eliminado do organismo pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.
A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor em que menos de 1% é eliminada na urina.
Classificação legal Sem informação.
Nome Comercial de Referência Symtuza
Licença Janssen-Cilag International N.V.
Cat. Gravidez Não administrar durante a gravidez.
Estado Legal MSRM restrita
Via de Adm. Oral. Sujeito a Monitorização Adicional.
Notas, Referências & Links Externos
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 03 de Novembro de 2017