Clozapina

DCI com Advertência na Gravidez DCI com Advertência no Aleitamento DCI com Advertência na Insuficiência Hepática DCI com Advertência na Insuficiência Renal DCI com Advertência na Condução
O que é
A Clozapina é uma dibenzodiazepina tricíclica, classificada como agente antipsicótico atípico.

Liga-se vários tipos de recetores do Sistema Nervoso Central, e exibe um perfil farmacológico único.

A Clozapina é um antagonista da serotonina, com uma forte ligação ao recetor 5-HT de subtipo 2A/2C.

Também exibe forte afinidade para vários recetores dopaminérgicos, mas mostra apenas antagonismo fraco no recetor de dopamina D2, um recetor comumente pensado para modular a atividade dos neurolépticos.

A agranulocitose é um significativo efeito adverso associado à administração desse agente.
Usos comuns
A clozapina é um fármaco antipsicótico (também chamado neurolético) que pertence ao grupo das dibenzodiazepinas.

A Clozapina está indicada no tratamento da esquizofrenia em doentes que não responderam anteriormente ao tratamento com pelo menos outros dois antipsicóticos ou que apresentam efeitos indesejáveis graves e não tratáveis com outros medicamentos usados com o mesmo objetivo.

A Clozapina está também indicada nas perturbações psicóticas que ocorrem durante o curso da doença de Parkinson, nos casos em que o tratamento convencional falhou.
Tipo
Molécula pequena.
História
A Clozapina foi desenvolvida pela Sandoz em 1961, e os ensaios aconteceram em 1972, quando foi lançado na Suíça e na Áustria como Leponex.

Dois anos depois, foi lançado na Alemanha Ocidental, e na Finlândia, em 1975. O teste inicial foi realizada nos Estados Unidos sensivelmente na mesma altura.

Em 1975, depois de relatos de agranulocitose, levando à morte em alguns pacientes tratados com Clozapina, o fármaco foi voluntariamente retirado do mercado pelo fabricante. Caiu em desuso há mais de uma década.

No entanto, quando estudos demonstraram que a Clozapina era mais eficaz contra a esquizofrenia resistente ao tratamento do que outros antipsicóticos, as autoridades da saúde na maioria dos outros países e a FDA aprovaram o seu uso somente para a esquizofrenia resistente ao tratamento, sendo exigida a monitorização hematológica regular para detetar granulocitopenia.

Em dezembro de 2002, a Clozapina foi aprovada nos EUA para reduzir o risco de suicídio em pacientes esquizofrénicos ou esquizo considerados de risco crónico de comportamento suicida.

Em 2005, o FDA aprovou critérios para permitir a redução da frequência de monitorização do sangue.
Indicações
A Clozapina está indicada em doentes esquizofrénicos resistentes ao tratamento e em doentes com esquizofrenia que apresentem reações adversas neurológicas graves e refratárias à terapêutica com outros agentes antipsicóticos, incluindo antipsicóticos atípicos.

A resistência ao tratamento é definida como uma ausência de melhoria clínica satisfatória, apesar da administração de doses adequadas de pelo menos dois agentes antipsicóticos diferentes, incluindo um agente antipsicótico atípico, prescritos durante um período de tempo adequado.

A Clozapina está também indicada em perturbações do foro psiquiátrico que ocorrem durante o curso da doença de Parkinson, nos casos em que o tratamento convencional falhou.
Classificação CFT

02.09.02 : Antipsicóticos

Mecanismo De Ação
A Clozapina demonstrou ser um agente antipsicótico diferente dos antipsicóticos clássicos.

Em ensaios farmacológicos, o composto não induz catalepsia ou comportamento estereotipado induzido pela anfetamina ou apomorfina.Tem apenas fraca atividade bloqueadora dos recetores da dopamina D1, D2, D3 e D5, mas apresenta elevada potência para bloquear os recetores D4, adicionalmente a potentes efeitos anti-α-adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico e inibidor de reação de alerta. Demonstrou também possuir propriedades antiserotoninérgicas.

Clinicamente, a Clozapina apresenta um efeito sedativo potente, de ação rápida e um potente efeito antipsicótico em doentes esquizofrénicos resistentes ao tratamento com outros fármacos. Em tais casos, a Clozapina demonstrou ser eficaz no alívio tanto dos sintomas positivos como negativos da esquizofrenia principalmente em ensaios a curto prazo.

Num ensaio clínico aberto realizado em 319 doentes resistentes ao tratamento, medicados durante 12 meses, foi observada uma melhoria clinicamente significativa em 37% dos doentes na primeira semana de tratamento e em mais 44% ao final dos 12 meses. A melhoria foi definida como cerca de 20% de redução a partir do nível basal na Brief Psychiatric Rating Scale Score.
Adicionalmente, foi descrita melhoria em alguns aspetos da disfunção cognitiva.

E comparação com os antipsicóticos clássicos, a Clozapina produz menos reações extrapiramidais importantes, tais como distonia aguda, efeitos secundários tipo parkinsónico e acatisia.
Em contraste com os antipsicóticos clássicos, a Clozapina não provoca ou provoca ligeira elevação da prolatina, evitando-se assim efeitos adversos tais como ginecomastia, amenorreia, galatorreia e impotência.

Uma reação adversa potencialmente severa causada pela terapêutica com Clozapina é a granulocitopenia e agranulocitose que ocorrem com uma incidência estimada de 3% e 0.7%, respetivamente.

Atendo a este risco a utilização de Clozapina deve ser limitar-se a doentes que sejam resistentes ao tratamento ou doentes com psicoses na doença de Parkinson quando outras estratégias falharam nos quais podem ser efetuados exames hematológicos regulares.
Posologia Orientativa
Doentes esquizofrénicos resistentes ao tratamento
Terapêutica inicial:
– 12,5 mg (metade de um comprimido de 25 mg) uma ou duas vezes no primeiro dia, seguidos de 25 mg uma ou duas vezes no segundo dia.

Se for bem tolerada, a dose diária pode então ser aumentada lentamente em etapas de 25 a 50 mg até atingir um nível posológico máximo de dose de até 300 mg/dia em 2 a 3 semanas.

A partir daí, se necessário, a dose diária pode ser aumentada em etapas de 50 a 100 mg em intervalos de duas vezes por semana ou, preferencialmente, semanais.

Utilização nos idosos:
É recomendado o início do tratamento com uma dose particularmente baixa (12,5 mg administrados uma vez no primeiro dia), com aumentos subsequentes de dose limitados a 25 mg/dia.
Administração
Tome os comprimidos inteiros com água.
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância aciva;
Doentes que não possam ser submetidos a análises hematológicas regulares;
Antecedentes de granulocitopénia/agranulocitose tóxica ou idiossincrática (com exceção de granulocitopénia/agranulocitose resultante de quimioterapia anterior);
Antecedentes de agranulocitose induzida por Clozapina;
Insuficiência a nível da função da medula óssea;
Epilepsia não controlada;
Psicoses alcoólicas e outras psicoses tóxicas, intoxicações por fármacos, estados comatosos;
Colapso circulatório e/ou depressão do SNC de qualquer etiologia;
Doenças renais ou cardíacas graves (ex.miocardite);
Doença hepática aciva associada a náuseas, anorexia ou icterícia; doença hepática progressiva, insuficiência hepática;
Íleos paralítico;
O tratamento com Clozapina não deve ser iniciado simultaneamente com fármacos que se sabem terem um potencial importante para causar agranulocitose; a utilização
concomitante de formulações depot de antipsicóticos deve ser desencorajada.
Efeitos Indesejáveis/Adversos
Muito frequentes (ocorrem em mais de 1 em cada cada 10 pessoas)
– sonolência, tonturas, fadiga
– palpitações cardíacas
– obstipação
– aumento na produção de saliva

Frequentes (ocorrem em mais de 1 em cada 100 mas menos de 1 em cada 10 pessoas)
– alterações dos níveis de glóbulos brancos (neutropenia, eosinofilia, leucocitose, leucopenia)
– aumento de peso
– visão turva
– dor de cabeça
– tremor
– rigidez
– convulsões, ataques
– agitação, hiperactividade, movimentos descoordenados
– alterações no batimento cardíacos (ECG)
– aumento da pressão arterial, tonturas e sensação de desmaio (especialmente quando passa de uma posição deitada ou sentada para uma posição de verticalidade), perda repentina da consciência
– incontinência, dificuldade em esvaziar a bexiga
– fadiga, febre, suores e alteração da temperatura corporal
– náuseas, vómitos, perda de apetite, boca seca
– aumento dos níveis das enzimas hepáticas.

Raros (ocorrem em mais de 1 em cada 10 000 mas menos de 1 em cada 1000 pessoas)
– hiperglicemia, diabetes
– agitação psicomotoroa
– confusão, delírio
– inflamação das membranas do coração e acumulação de líquido à volta deste
– batimento cardíaco anormal
– inflamação do músculo cardíaco levando a palpitações
– diminuição nos níveis dos glóbulos vermelhos (anemia)
– paragem repentina da circulação sanguínea
– formação de coágulos sanguíneos (tromboembolismo)
– dificuldade em engolir
– inflamação do fígado (hepatite) dando origem a amarelecimento da pele (icterícia colestática), prurido e escurecimento da urina.
– Inflamação do pâncreas que provoca dor abdominal
– elevação dos níveis da enzima creatinina fosfoquinase no sangue.
– Asfixia após ingestão de alimentos

Muito raros (ocorrem em menos de 1 em cada 10 000 pessoas)
– complicações devidas a alterações nos níveis de açúcar do sangue (ex.cetoacidose ou coma)
– elevação dos níveis de ácidos gordos no sangue (trigliceridos) ou colesterol elevado
– movimentos involuntários após parar de tomar o medicamento
– alteração nos níveis das plaquetas
– anomalias cardíacas
– paragem súbita da função cardíaca
– paragem ou abrandamento da respiração
– aumento do tamanho da glândula salivar
– perda da actividade intestinal originando obstipação
– diminuição súbita das células do fígado
– inflamação renal
– erecção prolongada e dolorosa
– morte súbita
– lesões na pele.
Advertências
Gravidez
Gravidez
Gravidez:Não existem dados que documentem o risco deste fármaco na gravidez; a utilização terá em conta a natureza e a gravidade da doença de base. Ausência de risco fetal, demonstrada em experimentação animal ou em estudos humanos.
Aleitamento
Aleitamento
Aleitamento:Evitar; Ver Antipsicóticos; galactorreia na mãe; prostação e letargia na criança; declínio nos padrões de desenvolvimento.
Insuf. Hepática
Insuf. Hepática
Insuf. Hepática:Ver Antipsicóticos; dose inicial 12,5 mg/dia, vigiar função; evitar se houver agravamento.
Insuf. Renal
Insuf. Renal
Insuf. Renal:Dose inicial – 12,5 mg/dia na IR ligeira e moderada; aumentar gradualmente; evitar na IR grave.
Condução
Condução
Condução:Altera a capacidade de condução.
Precauções Gerais
A Clozapina pode causar agranulocitose.
A sua utilização deve ser limitada a Doentes:
– Com esquizofrenia que não respondem ou não toleram o tratamento com fármacos antipsicóticos, ou com psicoses associado à doença de Parkinson quando outras estratégias de tratamento falharam.

– Que apresentem inicialmente níveis leucocitários normais (contagem leucocitária ≥3500/mm3 (3.5×109/L) e CAN ≥2000/mm3 (2.0×109/L));
– Nos quais possam ser efetuadas contagens leucocitárias e a contagens absolutas de neutrófilos (CAN) de modo regular: semanalmente durante as primeiras 18 semanas de terapêutica, e depois disso, pelo menos de 4 em 4 semanas durante o tratamento.

A monitorização deve continuar durante o tratamento e durante 4 semanas após interrupção completa da Clozapina. Os Médicos prescritores devem cumprir rigorosamente as medidas de segurança necessárias.

Em cada consulta, um Doente medicado com Clozapina deve ser alertado para a necessidade de contatar o médico assistente imediatamente se começar a desenvolver qualquer tipo de infeção.
Dever-se-á ter particular atenção a sintomas tipo gripal, tais como febre ou dor de garganta e outras evidências de infeção, que possam indicar neutropenia.

A Clozapina deve ser dispensada sob supervisão médica rigorosa de acordo com as recomendações oficiais.

Miocardite
A Clozapina está associada a um risco acrescido de miocardite que, em casos raros, fatal. O risco acrescido de miocardite é maior nos primeiros 2 meses de tratamento.
Foram, raramente, notificados casos fatais de cardiomiopatia.

Deve suspeitar-se de miocardite ou cardiomiopatia em Doentes que apresentem taquicardia persistente em repouso, especialmente durante os primeiros 2 meses de tratamento, e/ou palpitações, arritmias, dor torácica e outros sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca (ex: fadiga inexplicável, dispneia, taquipneia) ou sintomas que se simulem enfarte do miocárdio.

Quando se suspeitar de miocardite ou cardiomiopatia, o tratamento com Clozapina deve ser imediatamente interrompido e o Doente encaminhado imediatamente para um cardiologista.

Doentes que apresentem miocardite ou cardiomiopatia induzidas pela Clozapina não devem ser reexpostos à Clozapina.
Cuidados com a Dieta
Pode tomar Clozapina com ou sem alimentos.
Não deve beber bebidas alcoólicas durante o tratamento com Clozapina.
Terapêutica Interrompida
Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. Salte a dose esquecida e tome a próxima dose no horário habitual.
Cuidados no Armazenamento
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não conservar acima dos 30ºC.
Espectro de Suscetibilidade e Tolerância Bacteriológica
Sem informação.
Multiplos efeitos Terapêuticos/Tóxicos

Guaraná + Clozapina

Observações: Devido ao elevado teor de cafeína, guaraná poderá potencialmente interagir com o lítio, clozapina e teofilina.
Interações: Indicações/Ações terapêuticas: astenia e como estimulante do Sistema Nervoso Central. Padronização/Marcador: trimetilxantinas (Cafeína) [dose diária: 15 a 70 mg de cafeína].

Interações medicamentosas: Potencia a ação de analgésicos e, quando administrado com anticoagulantes, poderá inibir a agregação de plaquetas aumentando o risco de sangramento.
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Antiarrítmicos + Clozapina

Observações: Aumentam a depressão do miocárdio quando são administrados com outros AA. Aumentam o risco de arritmias ventriculares quando são dados com AA que prolongam o intervalo QT
Interações: Flecainida: Aumento do risco de arritmias ventriculares em associação com: - Clozapina - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Macrólidos + Clozapina

Observações: Podem interferir com a absorção de outros fármacos, inibir as enzimas metabolizadoras com aumento da toxicidade de alguns fármacos e, com menos frequência, reduzir a concentração plasmática de outros, por aceleração do metabolismo. Os macrólidos envolvidos com mais frequência são a eritromicina (em particular por via parentérica) e a claritromicina. A eritromicina em aplicação tópica não origina interacções.
Interações: Por inibição enzimática, com aumento da concentração plasmática e da toxicidade respectiva interferem com: Antipsicóticos (clozapina, pimozide, quetiapina, sertindole, sulpiride e zuclopentixol) - Clozapina - Clozapina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Inibidores da bomba de protões (IBP) + Clozapina

Observações: A redução da acidez gástrica pode alterar a absorção de fármacos para os quais a acidez gástrica afecta a biodisponibilidade; Todos são metabolizados pelo cit. P450, incluindo o CYP2C19 e o CYP3A4; São raras as interacções clinicamente significativas.
Interações: Os IBP reduzem a absorção de: - Clozapina - Clozapina
Contraindicado

Clozapina + Antipsicóticos

Observações: N.D.
Interações: Contraindicação de utilização concomitante: Não devem ser utilizados concomitantemente com clozapina, substâncias que se sabe terem um potencial substancial para deprimir a função da medula óssea. Antipsicóticos depot de longa duração de acção (que tenham potencial mielossupressivo) não devem ser utilizados concomitantemente com clozapina por não poderem ser removidos rapidamente, se necessário, ex. neutropénia. O álcool não deve ser usado concomitantemente com clozapina devido à possível potenciação do efeito de sedação. - Antipsicóticos
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clorazepato dipotássico + Clozapina

Observações: As substâncias que inibem certas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450) podem intensificar a atividade das benzodiazepinas. Este efeito também se aplica às benzodiazepinas que são metabolizadas apenas por conjugação ainda que em menor grau.
Interações: O risco de colapso com paragem respiratória e/ou cardíaca é aumentado pela associação de clozapina e benzodiazepinas. - Clozapina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Insulina glargina + Clozapina

Observações: Algumas substâncias afetam o metabolismo da glucose, o que pode implicar a necessidade de ajuste de dose da insulina glargina.
Interações: As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogénios e progestagénios, derivados das fenotiazinas, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (p.ex.epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormonas tiroideias, medicamentos antipsicóticos atípicos por ex. clozapina e olanzapina) e inibidores da protease. - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Carbonato de lítio + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: A coadministração dos seguintes medicamentos pode aumentar os riscos de neurotoxicidade: Os antipsicóticos tais como clozapina pode conduzir, em casos raros, a neurotoxicidade grave, com sintomas como confusão, desorientação, letargia, tremor, sintomas extrapiramidais e mioclonias. Em alguns casos foi notificado aumento dos níveis de lítio. Ao primeiro sinal de neurotoxicidade a descontinuação de ambos os medicamentos é recomendada. - Clozapina
Usar com precaução

Paracetamol + Feniramina + Ácido ascórbico + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Associações em que devem ser tomadas precauções: Outros medicamentos derivados da atropina (devido à presença de feniramina) antidepressivos tricíclicos, a maior parte dos anti-histamínicos atropinícos H1, agentes anticolinérgicos antiparkinsónicos, atropina antiespasmódica, disopiramida, neurolépticos fenotiazínicos, bem como clozapina. Podem ocorrer outros efeitos indesejáveis da atropina como retenção de urina, obstipação e boca seca. - Clozapina
Não recomendado/Evitar

Ácido acetilsalicílico + Paracetamol + Cafeína + Clozapina

Observações: Não existem interações de segurança relevantes entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol.
Interações: Cafeína e Clozapina: A cafeína aumenta os níveis séricos de clozapina devido à interacção provável de ambos os mecanismos farmacocinético e farmacodinâmico. Os níveis séricos de clozapina devem ser monitorizados. Assim, o uso concomitante não é recomendado. - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Alprazolam + Clozapina

Observações: As interações farmacocinéticas podem ocorrer quando o alprazolam é administrado concomitantemente com compostos que inibem a enzima hepática CYP3A4, aumentando os níveis plasmáticos de alprazolam.
Interações: Com clozapina existe um risco aumentado de paragem respiratória e/ ou cardíaca. - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Atropina + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Outros medicamentos com atividade anticolinérgica, como antidepressivos tricíclicos, alguns anti-histamínicos H1, medicamentos antiparkinsonianos, disopiramida, mequitazina, fenotiazinas, medicamentos neurolépticos, antiespasmódicos atropínicos, clozapina e quinidina, devido ao risco de potenciação dos efeitos adversos atropínicos (retenção urinária, obstipação, boca seca). - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Amprenavir + Clozapina

Observações: Foram realizados estudos de interacção com amprenavir como único inibidor da protease.
Interações: O amprenavir poderá aumentar as concentrações plasmáticas de outras substâncias, incluindo: clozapina, cimetidina, dapsona e loratadina. - Clozapina
Não recomendado/Evitar

Desferrasirox + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de Desferrasirox como um inbidor do CYP1A2 (dose repetida de 30 mg/kg/dia) e o substrato de teofilina do CYP1A2 (dose única de 120 mg), resultou num aumento de 84% da AUC da teofilina (90% IC: 73%-95%). A Cmax da dose única não foi afetada, mas deverá ocorrer um aumento da Cmax de teofilina com a administração crónica. Portanto, não é recomendada a utilização concomitante de Desferrasirox com teofilina. Se Desferrasirox e teofilina são utilizadas concomitantemente, devem ser consideradas a monitorização da concentração de teofilina e a redução da dose de teofilina. Não pode ser excluída uma interação entre Desferrasirox e outros substratos de CYP1A2. Para substâncias que são predominantemente metabolizadas pelo CYP1A2 e que têm um índice terapêutico estreito (ex. clozapina, tizanidina) aplicam-se as mesmas recomendações que para a teofilina. - Clozapina
Usar com precaução

Pefloxacina + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: A pefloxacina inibe o CYP1A2 o que pode determinar o aumento das concentrações séricas de outras substâncias administradas concomitantemente e também metabolizadas por esta enzima (ex. teofilina, clozapina, tacrina, ropinirol, tizanidina). Os doentes que tomam estas substâncias concomitantemente com a pefloxacina deverão ser cuidadosamente vigiados relativamente aos sinais clínicos de sobredosagem, podendo revelar-se necessária a monitorização sérica, especialmente no caso da teofilina. - Clozapina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Insulina glulisina + Clozapina

Observações: Não foram realizados estudos sobre interações farmacocinéticas. Baseado num conhecimento empírico de medicamentos semelhantes, as interações farmacocinéticas clinicamente relevantes são improváveis. Um número variado de substâncias afetam o metabolismo da glucose e pode haver necessidade de um ajuste da posologia da insulina glulisina e em particular de uma monitorização apertada.
Interações: Entre as substâncias que podem reduzir o efeito hipoglicemiante incluem-se os corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, derivados das fenotiazinas, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (p.ex., epinefrina [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormonas da tiroide, estrogénios, progesteronas (p.ex., na pílula contracetiva), inibidores das proteases e fármacos antipsicóticos atípicos (p.ex., olanzapina e clozapina). - Clozapina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Insulina humana + Insulina isofânica + Clozapina

Observações: Algumas substâncias afetam o metabolismo da glucose e podem requerer um ajuste da dose da insulina humana.
Interações: As substâncias que podem reduzir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogénios e progestogénios (p.ex: contracetivos orais), derivados das fenotiazinas, somatrofina, medicamentos simpaticomiméticos (p. ex. epinefrina [adrenalina], salbutamol e terbutalina), hormonas tiroideias, e medicamentos inibidores da protease e antipsicóticos atípicos (tal como Olanzapina e clozapina). - Clozapina
Potencialmente Grave

Lorazepam + Clozapina

Observações: As substâncias que inibem certas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450) podem intensificar a actividade das benzodiazepinas. Este efeito também se aplica as benzodiazepinas que são metabolizadas apenas por conjugação ainda que em menor grau.
Interações: Foram também descritos casos de sedação acentuada, salivação excessiva e ataxia em situações de administração simultânea de Lorazepam e clozapina. - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Pixantrona + Clozapina

Observações: Não foram notificadas interações medicamentosas nos participantes e não foram realizados estudos de interações medicamentosas em seres humanos. Estudos in vitro com as isoformas humanas mais habituais do citocromo P450 (incluindo CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) mostraram uma possível inibição do tipo mista do CYP1A2 e CYP2C8 que pode ter relevância clínica. Não se observaram outras interações significativas clinicamente relevantes com os CYPP450.
Interações: Amitriptilina, haloperidol, clozapina, ondansetrom e propranolol são metabolizados pelo CYP1A2 e, por conseguinte, existe uma preocupação teórica de que a administração concomitante do Pixantrona possa aumentar os níveis sanguíneos deste medicamento. - Clozapina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Amifampridina + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Medicamentos com efeitos atropínicos: A utilização concomitante de Amifampridina com medicamentos com efeitos atropínicos poderá reduzir o efeito de ambas as substâncias ativas e deve ser tida em consideração. Os medicamentos com efeitos atropínicos incluem antidepressivos tricíclicos, a maioria dos anti-histamínicos atropínicos H1, anticolinérgicos, medicamentos anti-Parkinsónicos, antiespasmódicos atropínicos, disopiramida, neuroléticos de fenotiazina e clozapina. - Clozapina
Usar com precaução

Tegafur + Gimeracilo + Oteracilo + Clozapina

Observações: Não foram realizados estudos de interacção em doentes adultos ou pediátricos.
Interações: Clozapina: Não existem dados disponíveiss obre a utilização concomitante de clozapina com Tegafur/Gimeracilo/Oteracilo em associação com a cisplatina. No entanto, devido a possíveis efeitos farmacodinâmicos aditivos 11 (mielotoxicidade), é aconselhado cuidado uma vez que a administração concomitante pode aumentar o risco e gravidade de toxicidade hematológica de Tegafur/Gimeracilo/Oteracilo. - Clozapina
Usar com precaução

Apomorfina + Clozapina

Observações: Os doentes selecionados para tratamento com cloridrato de apomorfina estão, geralmente, sob medicação concomitante para o tratamento da doença de Parkinson. Nas fases iniciais da terapêutica com cloridrato de apomorfina, o doente deve ser monitorizado devido ao possível surgimento de efeitos indesejáveis inesperados ou de sinais de potenciação do efeito. Os possíveis efeitos da apomorfina nas concentrações plasmáticas de outros medicamentos não foram estudados. Recomenda-se precaução quando se associa apomorfina com outros medicamentos, especialmente aqueles com uma margem terapêutica estreita.
Interações: Os medicamentos neuroléticos podem ter um efeito antagonista se usados com a apomorfina. Existe uma potencial interação entre a clozapina e a apomorfina, porém a clozapina pode também ser utilizada para reduzir os sintomas de complicações neuropsiquiátricas. Caso tenham de ser utilizados medicamentos neuroléticos em doentes com a doença de Parkinson tratados com agonistas da dopamina, pode ser considerada a redução gradual da dose de apomorfina quando a administração é efetuada através de mini- bomba ou bomba de seringa (em casos raros, registou-se o surgimento de sintomas sugestivos de síndrome maligna neurolética com a retirada abrupta da terapêutica dopaminérgica). - Clozapina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Insulina glargina + Lixisenatido + Clozapina

Observações: Não foram realizados estudos de interação com Insulina glargina + Lixisenatido. A informação fornecida a seguir baseia-se em estudos com os componentes individuais. Algumas substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem exigir o ajuste posológico de Insulina glargina + Lixisenatido
Interações: As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogénios e progestagénios, derivados das fenotiazinas, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (p. ex., epinefrina [adrenalina], salbutamol e terbutalina), hormonas tiroideias, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ex., clozapina e olanzapina) e inibidores da protease. - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Ciprofloxacina + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Efeitos da ciprofloxacina noutros medicamentos: Clozapina: Após a administração concomitante de 250 mg de ciprofloxacina com clozapina durante 7 dias, as concentrações séricas de clozapina e N-desmetilclozapina aumentaram em 29% e 31%, respectivamente. Aconselha-se vigilância clínica e ajuste adequado da dose da clozapina durante e imediatamente após a co-administração com ciprofloxacina. - Clozapina
Sem significado Clínico

Citalopram + Clozapina

Observações: Interações farmacocinéticas: A biotransformação do citalopram para desmetilcitalopram é mediada pelas isoenzimas do sistema citocromo P450 CYP2C19 (aproximadamente 38%), CYP3A4 (aproximadamente 31%) e CYP2D6 (aproximadamente 31%). O facto do citalopram ser metabolizado por mais de um CYP significa que a inibição da sua biotransformação é menos provável, uma vez que a inibição de uma enzima pode ser compensada por outra. Consequentemente, a administração concomitante de citalopram com outros medicamentos na prática clínica tem uma probabilidade muito baixa de originar interações farmacocinéticas medicamentosas.
Interações: Influência do citalopram na farmacocinética de outros medicamentos: O citalopram e o desmetilcitalopram são inibidores negligenciáveis do CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e apenas inibidores fracos do CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C19, em comparação com outros ISRSs estabelecidos como inibidores significativos. Assim, não foi observada nenhuma alteração ou apenas foram observadas alterações muito pequenas sem importância clínica quando o citalopram foi administrado com substratos do CYP1A2 (clozapina e teofilina), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (imipramina e mefenitoina), CYP2D6 (esparteina, imipramina, amitriptilina, a risperidona) e CYP3A4 (varfarina, carbamazepina (e o seu metabólito epóxido da carbamazepina) e triazolam). - Clozapina
Usar com precaução

Norfloxacina + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: A norfloxacina inibe o CYP1A2 o que pode determinar o aumento das concentrações séricas de outras substâncias administradas concomitantemente e também metabolizadas por esta enzima (por exemplo, teofilina, clozapina, tacrina, ropinirol, tizanidina). Os doentes que tomam estas substâncias concomitantemente com a norfloxacina deverão ser cuidadosamente vigiados relativamente aos sinais clínicos de sobredosagem, podendo revelar-se necessária a monitorização sérica, especialmente no caso da teofilina. - Clozapina
Usar com precaução

Clorodiazepóxido + Brometo de clidínio + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Interações com BROMETO DE CLIDÍNIO: As substâncias do tipo atropina, podem adicionar os seus efeitos adversos e podem mais facilmente induzir retenção urinária, avanço do glaucoma, obstipação, secura da boca, etc. Fármacos considerados tipo atropina são as substâncias com ação anticolinérgica, pertencentes aos grupos terapêuticos: Antidepressivos, antihistamínicos (agonistas H1), agentes antiparkinsónicos, anticolinérgicos, outros antiespasmódicos atropínicos, disopiramida, neuroléticos fenotiazinas, clozapina e amantadina. - Clozapina
Contraindicado

Clozapina + Álcool

Observações: N.D.
Interações: Contraindicação de utilização concomitante: Não devem ser utilizados concomitantemente com clozapina, substâncias que se sabe terem um potencial substancial para deprimir a função da medula óssea. Antipsicóticos depot de longa duração de acção (que tenham potencial mielossupressivo) não devem ser utilizados concomitantemente com clozapina por não poderem ser removidos rapidamente, se necessário, ex. neutropénia. O álcool não deve ser usado concomitantemente com clozapina devido à possível potenciação do efeito de sedação. Álcool, IMAOs, depressores do SNC, incluindo narcóticos e benzodiazepinas: Efeitos centrais aumentados. Depressão aditiva do SNC e interferência na capacidade cognitiva e motora quando utilizado em associação com estes fármacos. É necessário cuidado se a clozapina é utilizada concomitantemente com outros agentes activos sobre o SNC. Avise os doentes dos possíveis efeitos sedativos e aconselhe-os a não conduzir ou trabalhar com máquinas. - Álcool
Usar com precaução

Clozapina + Depressores do SNC

Observações: N.D.
Interações: Precauções incluindo ajustamento de dose: A Clozapina pode potenciar os efeitos centrais de depressores do SNC tais como narcóticos, anti-histamínicos e benzodiazepinas. Recomenda-se particular precaução quando a terapêutica com a clozapina é iniciada em doentes que estejam a receber uma benzodiazepina ou qualquer outro fármaco psicotrópico. Estes doentes podem apresentar um risco aumentado de colapso circulatório, que, em raras ocasiões, pode ser profundo e pode levar a paragem cardíaca e/ou respiratória. Não está claro se o colapso cardíaco ou respiratório pode ser evitado pelo ajuste da dose. - Depressores do SNC
Usar com precaução

Clozapina + Narcóticos

Observações: N.D.
Interações: Precauções incluindo ajustamento de dose: A Clozapina pode potenciar os efeitos centrais de depressores do SNC tais como narcóticos, anti-histamínicos e benzodiazepinas. Recomenda-se particular precaução quando a terapêutica com a clozapina é iniciada em doentes que estejam a receber uma benzodiazepina ou qualquer outro fármaco psicotrópico. Estes doentes podem apresentar um risco aumentado de colapso circulatório, que, em raras ocasiões, pode ser profundo e pode levar a paragem cardíaca e/ou respiratória. Não está claro se o colapso cardíaco ou respiratório pode ser evitado pelo ajuste da dose. Álcool, IMAOs, depressores do SNC, incluindo narcóticos e benzodiazepinas: Efeitos centrais aumentados. Depressão aditiva do SNC e interferência na capacidade cognitiva e motora quando utilizado em associação com estes fármacos. É necessário cuidado se a clozapina é utilizada concomitantemente com outros agentes activos sobre o SNC. Avise os doentes dos possíveis efeitos sedativos e aconselhe-os a não conduzir ou trabalhar com máquinas. - Narcóticos
Usar com precaução

Clozapina + Antihistamínicos

Observações: N.D.
Interações: Precauções incluindo ajustamento de dose: A Clozapina pode potenciar os efeitos centrais de depressores do SNC tais como narcóticos, anti-histamínicos e benzodiazepinas. Recomenda-se particular precaução quando a terapêutica com a clozapina é iniciada em doentes que estejam a receber uma benzodiazepina ou qualquer outro fármaco psicotrópico. Estes doentes podem apresentar um risco aumentado de colapso circulatório, que, em raras ocasiões, pode ser profundo e pode levar a paragem cardíaca e/ou respiratória. Não está claro se o colapso cardíaco ou respiratório pode ser evitado pelo ajuste da dose. - Antihistamínicos
Usar com precaução

Clozapina + Benzodiazepinas

Observações: N.D.
Interações: Precauções incluindo ajustamento de dose: A Clozapina pode potenciar os efeitos centrais de depressores do SNC tais como narcóticos, anti-histamínicos e benzodiazepinas. Recomenda-se particular precaução quando a terapêutica com a clozapina é iniciada em doentes que estejam a receber uma benzodiazepina ou qualquer outro fármaco psicotrópico. Estes doentes podem apresentar um risco aumentado de colapso circulatório, que, em raras ocasiões, pode ser profundo e pode levar a paragem cardíaca e/ou respiratória. Não está claro se o colapso cardíaco ou respiratório pode ser evitado pelo ajuste da dose. Benzodiazepinas: A utilização concomitante pode aumentar o risco de colapso circulatório, o que pode levar a paragem cardíaca e/ou respiratória. Embora a ocorrência seja rara, é necessário cuidado quando se usam estes fármacos simultaneamente. Os relatos sugerem que a ocorrência de depressão e colapso respiratórios é mais provável no início desta associação ou quando a clozapina é adicionada a uma regime estabelecido de benzodiazepina. Álcool, IMAOs, depressores do SNC, incluindo narcóticos e benzodiazepinas: Efeitos centrais aumentados. Depressão aditiva do SNC e interferência na capacidade cognitiva e motora quando utilizado em associação com estes fármacos. É necessário cuidado se a clozapina é utilizada concomitantemente com outros agentes activos sobre o SNC. Avise os doentes dos possíveis efeitos sedativos e aconselhe-os a não conduzir ou trabalhar com máquinas. - Benzodiazepinas
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Hipotensores

Observações: N.D.
Interações: Devido à possibilidade de efeitos aditivos, é necessário cuidado na administração concomitante de fármacos hipotensores, anticolinérgicos ou depressores respiratórios. - Hipotensores
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Anticolinérgicos

Observações: N.D.
Interações: Devido à possibilidade de efeitos aditivos, é necessário cuidado na administração concomitante de fármacos hipotensores, anticolinérgicos ou depressores respiratórios. Anticolinérgicos: A clozapina potencia a acção destes fármacos através da actividade anticolinérgica aditiva. Observar os doentes quanto a efeitos secundários anticolinérgicos, ex. obstipação, especialmente quando se usam para ajudar a controlar a sialorreia. - Anticolinérgicos
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Depressores respiratórios

Observações: N.D.
Interações: Devido à possibilidade de efeitos aditivos, é necessário cuidado na administração concomitante de fármacos hipotensores, anticolinérgicos ou depressores respiratórios. - Depressores respiratórios
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Noradrenalina (Norepinefrina)

Observações: N.D.
Interações: Devido às propriedades anti- α -adrenérgicos, a clozapina pode reduzir o efeito de aumento da tensão arterial da norepinefrina ou por outros fármacos predominantemente alfa-adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina. - Noradrenalina (Norepinefrina)
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Agonistas adrenérgicos alfa (Recetores adrenérgicos alfa)

Observações: N.D.
Interações: Devido às propriedades anti- α -adrenérgicos, a clozapina pode reduzir o efeito de aumento da tensão arterial da norepinefrina ou por outros fármacos predominantemente alfa-adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina. - Agonistas adrenérgicos alfa (Recetores adrenérgicos alfa)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Citocromo P450

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Isto é mais importante para os inibidores do CYP1A2 tais como a cafeína e inibidores selectivos da recaptação de serotonina, fluvoxamina e paroxetina (mais controverso). Alguns dos outros inibidores da recaptação da serotonina tais como a fluoxetina e sertralina são inibidores da CYP2D6 e, consequentemente, são menos prováveis interações farmacocinéticas importantes com a clozapina. Da mesma forma, são improváveis interações farmacocinéticas com inibidores de CYP3A4 tais como um antifúngicos azóis, cimetidina, eritromicina e inibidores de protease, apesar de algumas terem sido relatadas. Uma vez que a concentração plasmática da clozapina é aumentada pela ingestão de cafeína e reduzida em aproximadamente 50% após um período de 5 dias sem cafeína, podem ser necessárias alterações na posologia de clozapina quando existe uma alteração nos hábitos de consumo de cafeína. A administração concomitante de fármacos que se sabe induzirem as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina, conduzindo à redução de eficácia. Fármacos que se sabe induzirem a actividade das enzimas do citocromo P450 e com interações descritas com a clozapina incluem, por exemplo, carbamazepina (não usar concomitantemente com clozapina, devido ao seu potencial mielossupressor), fenitoína e rifampicina. - Citocromo P450
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Inibidores do CYP1A2

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Isto é mais importante para os inibidores do CYP1A2 tais como a cafeína e inibidores selectivos da recaptação de serotonina, fluvoxamina e paroxetina (mais controverso). Substâncias inibidores do CYP1A2 (p.ex. Fluvoxamina, cafeína, ciprofloxacina): A utilização concomitante pode aumentar os níveis de clozapina. Potencial para aumentar os efeitos secundários. Deverá ser tida precaução após paragem na toma de medicamentos inibidores do CYP1A2 uma vez que irá ocorrer uma diminuição nos níveis de clozapina. - Inibidores do CYP1A2
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Cafeína

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Isto é mais importante para os inibidores do CYP1A2 tais como a cafeína e inibidores selectivos da recaptação de serotonina, fluvoxamina e paroxetina (mais controverso). Uma vez que a concentração plasmática da clozapina é aumentada pela ingestão de cafeína e reduzida em aproximadamente 50% após um período de 5 dias sem cafeína, podem ser necessárias alterações na posologia de clozapina quando existe uma alteração nos hábitos de consumo de cafeína. A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Isto é mais importante para os inibidores do CYP1A2 tais como a cafeína e inibidores selectivos da recaptação de serotonina, fluvoxamina e paroxetina (mais controverso). Alguns dos outros inibidores da recaptação da serotonina tais como a fluoxetina e sertralina são inibidores da CYP2D6 e, consequentemente, são menos prováveis interações farmacocinéticas importantes com a clozapina. Da mesma forma, são improváveis interações farmacocinéticas com inibidores de CYP3A4 tais como um antifúngicos azóis, cimetidina, eritromicina e inibidores de protease, apesar de algumas terem sido relatadas. Uma vez que a concentração plasmática da clozapina é aumentada pela ingestão de cafeína e reduzida em aproximadamente 50% após um período de 5 dias sem cafeína, podem ser necessárias alterações na posologia de clozapina quando existe uma alteração nos hábitos de consumo de cafeína. Substâncias inibidores do CYP1A2 (p.ex. Fluvoxamina, cafeína, ciprofloxacina): A utilização concomitante pode aumentar os níveis de clozapina. Potencial para aumentar os efeitos secundários. Deverá ser tida precaução após paragem na toma de medicamentos inibidores do CYP1A2 uma vez que irá ocorrer uma diminuição nos níveis de clozapina. - Cafeína
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina (ISRS) (SSRIs)

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Isto é mais importante para os inibidores do CYP1A2 tais como a cafeína e inibidores selectivos da recaptação de serotonina, fluvoxamina e paroxetina (mais controverso). - Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina (ISRS) (SSRIs)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Fluvoxamina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Isto é mais importante para os inibidores do CYP1A2 tais como a cafeína e inibidores selectivos da recaptação de serotonina, fluvoxamina e paroxetina (mais controverso). Substâncias inibidores do CYP1A2 (p.ex. Fluvoxamina, cafeína, ciprofloxacina): A utilização concomitante pode aumentar os níveis de clozapina. Potencial para aumentar os efeitos secundários. Deverá ser tida precaução após paragem na toma de medicamentos inibidores do CYP1A2 uma vez que irá ocorrer uma diminuição nos níveis de clozapina. - Fluvoxamina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Paroxetina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Isto é mais importante para os inibidores do CYP1A2 tais como a cafeína e inibidores selectivos da recaptação de serotonina, fluvoxamina e paroxetina (mais controverso). - Paroxetina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Fluoxetina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Alguns dos outros inibidores da recaptação da serotonina tais como a fluoxetina e sertralina são inibidores da CYP2D6 e, consequentemente, são menos prováveis interações farmacocinéticas importantes com a clozapina. - Fluoxetina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Sertralina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Alguns dos outros inibidores da recaptação da serotonina tais como a fluoxetina e sertralina são inibidores da CYP2D6 e, consequentemente, são menos prováveis interações farmacocinéticas importantes com a clozapina. - Sertralina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Inibidores do CYP2D6

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Alguns dos outros inibidores da recaptação da serotonina tais como a fluoxetina e sertralina são inibidores da CYP2D6 e, consequentemente, são menos prováveis interações farmacocinéticas importantes com a clozapina. - Inibidores do CYP2D6
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Inibidores do CYP3A4

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Da mesma forma, são improváveis interações farmacocinéticas com inibidores de CYP3A4 tais como um antifúngicos azóis, cimetidina, eritromicina e inibidores de protease, apesar de algumas terem sido relatadas. - Inibidores do CYP3A4
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Antifúngicos (Azol)

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Da mesma forma, são improváveis interações farmacocinéticas com inibidores de CYP3A4 tais como um antifúngicos azóis, cimetidina, eritromicina e inibidores de protease, apesar de algumas terem sido relatadas. - Antifúngicos (Azol)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Cimetidina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Da mesma forma, são improváveis interações farmacocinéticas com inibidores de CYP3A4 tais como um antifúngicos azóis, cimetidina, eritromicina e inibidores de protease, apesar de algumas terem sido relatadas. - Cimetidina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Eritromicina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Da mesma forma, são improváveis interações farmacocinéticas com inibidores de CYP3A4 tais como um antifúngicos azóis, cimetidina, eritromicina e inibidores de protease, apesar de algumas terem sido relatadas. - Eritromicina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Inibidores da Protease (IP)

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe inibirem a actividade de algumas isoenzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis de clozapina e a dose de clozapina pode ter de ser reduzida para evitar efeitos indesejáveis. Da mesma forma, são improváveis interações farmacocinéticas com inibidores de CYP3A4 tais como um antifúngicos azóis, cimetidina, eritromicina e inibidores de protease, apesar de algumas terem sido relatadas. - Inibidores da Protease (IP)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Tabaco (fumadores, Tabagismo)

Observações: N.D.
Interações: Em caso de cessação tabágica súbita, a concentração plasmática de clozapina pode ser aumentada, levando assim a um aumento nos efeitos adversos. - Tabaco (fumadores, Tabagismo)
Não recomendado/Evitar

Clozapina + Carbamazepina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe induzirem as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina, conduzindo à redução de eficácia. Fármacos que se sabe induzirem a actividade das enzimas do citocromo P450 e com interações descritas com a clozapina incluem, por exemplo, carbamazepina (não usar concomitantemente com clozapina, devido ao seu potencial mielossupressor), fenitoína e rifampicina. Supressores da Medula Óssea (ex: carbamazepina, cloranfenicol, sulfonamidas (ex: cotrimoxazol), analgésicos derivados da pirazolona (ex: fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos e injecções antipsicóticos depot de longa-duração: Interagem para aumentar o risco e/ou gravidade da supressão da medula óssea. A clozapina não deve ser utilizada concomitantemente com outros agentes que tenham um potencial para suprimir a função da medula óssea bem conhecido. - Carbamazepina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Fenitoína

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe induzirem as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina, conduzindo à redução de eficácia. Fármacos que se sabe induzirem a actividade das enzimas do citocromo P450 e com interações descritas com a clozapina incluem, por exemplo, carbamazepina (não usar concomitantemente com clozapina, devido ao seu potencial mielossupressor), fenitoína e rifampicina. Fenitoína: A adição de fenitoína ao tratamento com clozapina pode provocar uma diminuição nas concentrações plasmáticas de clozapina. Se for necessário usar fenitoína, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado quanto ao agravamento ou recorrência dos sintomas psicóticos. - Fenitoína
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Rifampicina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de fármacos que se sabe induzirem as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina, conduzindo à redução de eficácia. Fármacos que se sabe induzirem a actividade das enzimas do citocromo P450 e com interações descritas com a clozapina incluem, por exemplo, carbamazepina (não usar concomitantemente com clozapina, devido ao seu potencial mielossupressor), fenitoína e rifampicina. - Rifampicina
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Indutores do CYP1A2

Observações: N.D.
Interações: Indutores conhecidos do CYP1A2, tal com o omeprazol, podem conduzir à diminuição dos níveis de clozapina. Deve considerar-se o potencial para a redução da eficácia da clozapina quando esta é usada concomitantemente com estes fármacos. Substâncias indutoras do CYP1A2 (p.ex. Omeprazol): A utilização concomitante pode diminuir os níveis de clozapina. Deverá ser tido em consideração o potencial para diminuir a eficácia de clozapina. - Indutores do CYP1A2
Redutora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Omeprazol

Observações: N.D.
Interações: Indutores conhecidos do CYP1A2, tal com o omeprazol, podem conduzir à diminuição dos níveis de clozapina. Deve considerar-se o potencial para a redução da eficácia da clozapina quando esta é usada concomitantemente com estes fármacos. Substâncias indutoras do CYP1A2 (p.ex. Omeprazol): A utilização concomitante pode diminuir os níveis de clozapina. Deverá ser tido em consideração o potencial para diminuir a eficácia de clozapina. - Omeprazol
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Lítio

Observações: N.D.
Interações: A utilização concomitante de lítio com outros agentes activos sobre o SNC pode aumentar o risco de desenvolvimento do Síndrome maligno do neuroléptico (SMN). Lítio: O uso concomitante pode aumentar o risco de desenvolvimento de Síndrome maligno do neuroléptico (SMN). Observar sinais ou sintomas de SMN. - Lítio
Usar com precaução

Clozapina + Ácido Valpróico (Valproato de sódio)

Observações: N.D.
Interações: Foram notificados casos raros mas graves de convulsões, incluindo o início convulsões em doentes não epilépticos e casos isolados de delírio em que a clozapina foi administrada com ácido valpróico. Estes efeitos são possivelmente devidos a uma interacção farmacocinética, cujo mecanismo não foi ainda determinado. - Ácido Valpróico (Valproato de sódio)
Usar com precaução

Clozapina + Antidepressores (Tricíclicos)

Observações: N.D.
Interações: É necessário cuidado em doentes a receber concomitantemente tratamento com outros fármacos que sejam tanto inibidores como indutores das isoenzimas do citocromo P450. Com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e antiarrítmicos do Tipo IC, que se sabe ligarem-se ao citocromo P450 2D6, não foram até ao momento observadas interações clinicamente relevantes. - Antidepressores (Tricíclicos)
Usar com precaução

Clozapina + Fenotiazidas (fenotiazinas)

Observações: N.D.
Interações: É necessário cuidado em doentes a receber concomitantemente tratamento com outros fármacos que sejam tanto inibidores como indutores das isoenzimas do citocromo P450. Com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e antiarrítmicos do Tipo IC, que se sabe ligarem-se ao citocromo P450 2D6, não foram até ao momento observadas interações clinicamente relevantes. - Fenotiazidas (fenotiazinas)
Usar com precaução

Clozapina + Antiarrítmicos

Observações: N.D.
Interações: É necessário cuidado em doentes a receber concomitantemente tratamento com outros fármacos que sejam tanto inibidores como indutores das isoenzimas do citocromo P450. Com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e antiarrítmicos do Tipo IC, que se sabe ligarem-se ao citocromo P450 2D6, não foram até ao momento observadas interações clinicamente relevantes. - Antiarrítmicos
Usar com precaução

Clozapina + Medicamentos que prolongam o intervalo QT

Observações: N.D.
Interações: Tal como outros antipsicóticos, deverá ser tida precaução quando clozapina é prescrita com medicamentos que aumentam o intervalo QTc, ou que causam desequilíbrio electrolítico. - Medicamentos que prolongam o intervalo QT
Não recomendado/Evitar

Clozapina + Cloranfenicol

Observações: N.D.
Interações: Supressores da Medula Óssea (ex: carbamazepina, cloranfenicol, sulfonamidas (ex: cotrimoxazol), analgésicos derivados da pirazolona (ex: fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos e injecções antipsicóticos depot de longa-duração: Interagem para aumentar o risco e/ou gravidade da supressão da medula óssea. A clozapina não deve ser utilizada concomitantemente com outros agentes que tenham um potencial para suprimir a função da medula óssea bem conhecido. - Cloranfenicol
Não recomendado/Evitar

Clozapina + Sulfonamidas (sulfanilamidas)

Observações: N.D.
Interações: Supressores da Medula Óssea (ex: carbamazepina, cloranfenicol, sulfonamidas (ex: cotrimoxazol), analgésicos derivados da pirazolona (ex: fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos e injecções antipsicóticos depot de longa-duração: Interagem para aumentar o risco e/ou gravidade da supressão da medula óssea. A clozapina não deve ser utilizada concomitantemente com outros agentes que tenham um potencial para suprimir a função da medula óssea bem conhecido. - Sulfonamidas (sulfanilamidas)
Não recomendado/Evitar

Clozapina + Fenilbutazona

Observações: N.D.
Interações: Supressores da Medula Óssea (ex: carbamazepina, cloranfenicol, sulfonamidas (ex: cotrimoxazol), analgésicos derivados da pirazolona (ex: fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos e injecções antipsicóticos depot de longa-duração: Interagem para aumentar o risco e/ou gravidade da supressão da medula óssea. A clozapina não deve ser utilizada concomitantemente com outros agentes que tenham um potencial para suprimir a função da medula óssea bem conhecido. - Fenilbutazona
Não recomendado/Evitar

Clozapina + Penicilamina

Observações: N.D.
Interações: Supressores da Medula Óssea (ex: carbamazepina, cloranfenicol, sulfonamidas (ex: cotrimoxazol), analgésicos derivados da pirazolona (ex: fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos e injecções antipsicóticos depot de longa-duração: Interagem para aumentar o risco e/ou gravidade da supressão da medula óssea. A clozapina não deve ser utilizada concomitantemente com outros agentes que tenham um potencial para suprimir a função da medula óssea bem conhecido. - Penicilamina
Não recomendado/Evitar

Clozapina + Citotóxicos

Observações: N.D.
Interações: Supressores da Medula Óssea (ex: carbamazepina, cloranfenicol, sulfonamidas (ex: cotrimoxazol), analgésicos derivados da pirazolona (ex: fenilbutazona), penicilamina, agentes citotóxicos e injecções antipsicóticos depot de longa-duração: Interagem para aumentar o risco e/ou gravidade da supressão da medula óssea. A clozapina não deve ser utilizada concomitantemente com outros agentes que tenham um potencial para suprimir a função da medula óssea bem conhecido. - Citotóxicos
Usar com precaução

Clozapina + Antihipertensores

Observações: N.D.
Interações: Antihipertensivos: A clozapina pode potenciar os efeitos hipotensivos destes fármacos devido aos seus efeitos antagonistas simpaticomiméticos. É necessário cuidado se a clozapina é utilizada concomitantemente com agentes antihipertensivos. Os doentes devem ser avisados do risco de hipotensão, especialmente durante o período inicial da titulação da dose. - Antihipertensores
Usar com precaução

Clozapina + Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO)

Observações: N.D.
Interações: Álcool, IMAOs, depressores do SNC, incluindo narcóticos e benzodiazepinas: Efeitos centrais aumentados. Depressão aditiva do SNC e interferência na capacidade cognitiva e motora quando utilizado em associação com estes fármacos. É necessário cuidado se a clozapina é utilizada concomitantemente com outros agentes activos sobre o SNC. Avise os doentes dos possíveis efeitos sedativos e aconselhe-os a não conduzir ou trabalhar com máquinas. - Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO)
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Varfarina

Observações: N.D.
Interações: Fármacos com elevada ligação às proteínas (ex: varfarina e digoxina): A clozapina pode provocar um aumento na concentração plasmática destes fármacos devido à deslocação das proteínas plasmáticas. Os doentes devem ser monitorizados quanto à ocorrência de efeitos indesejáveis associados a estes fármacos, e as doses do fármaco ligado às proteínas devem ser ajustadas, se necessário. - Varfarina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Digoxina

Observações: N.D.
Interações: Fármacos com elevada ligação às proteínas (ex: varfarina e digoxina): A clozapina pode provocar um aumento na concentração plasmática destes fármacos devido à deslocação das proteínas plasmáticas. Os doentes devem ser monitorizados quanto à ocorrência de efeitos indesejáveis associados a estes fármacos, e as doses do fármaco ligado às proteínas devem ser ajustadas, se necessário. - Digoxina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Clozapina + Ciprofloxacina

Observações: N.D.
Interações: Substâncias inibidores do CYP1A2 (p.ex. Fluvoxamina, cafeína, ciprofloxacina): A utilização concomitante pode aumentar os níveis de clozapina. Potencial para aumentar os efeitos secundários. Deverá ser tida precaução após paragem na toma de medicamentos inibidores do CYP1A2 uma vez que irá ocorrer uma diminuição nos níveis de clozapina. - Ciprofloxacina
Usar com precaução

Paliperidona + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Recomenda-se precaução quando paliperidona é associada com outros medicamentos conhecidos por baixarem o limiar de convulsões (ex: fenotiazinas ou butirofenonas, clozapina, tricíclicos ou ISRS, tramadol, mefloquina, etc.). - Clozapina
Consultar informação actualizada

Naltrexona + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Associações a ter em consideração: A interação com outros psicofármacos (ex., dissulfiram, amitriptilina, doxepina, lítio, clozapina, benzodiazepinas) não foi investigada. - Clozapina
Não recomendado/Evitar

Fluorouracilo + Clozapina

Observações: Vários agentes têm sido referidos como moduladores bioquímicos da eficácia antitumoral ou a toxicidade do fluorouracilo. Entre os medicamentos comuns incluem-se o metotrexato, o metronidazol, a leucovorina, o interferão alfa e o alopurinol.
Interações: Deve evitar-se a associação do fluorouracilo com a clozapina devido ao risco acrescido de agranulocitose. - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Doxorrubicina + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: A clozapina pode aumentar o risco e a gravidade da toxicidade hematológica da doxorrubicina. - Clozapina
Usar com precaução

Loxapina + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Potencial para o Loxapina afetar outros medicamentos: Não se espera que a loxapina cause interações farmacocinéticas clinicamente relevantes com medicamentos que são ou metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 (CY P450) ou glucuronidadas pelas uridina 5’-difosfoglucuronosil transferases (UGTs) humanas. Aconselha-se precaução se a loxapina for associada a outros medicamentos conhecidos por diminuírem o limiar convulsivante como, por exemplo, fenotiazinas ou butirofenonas, clozapina, tricíclicos ou inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), tramadol e mefloquina. - Clozapina
Sem efeito descrito

Lamotrigina + Clozapina

Observações: Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
Interações: Interações envolvendo outros agentes psicoativos: Estas experiências também sugerem que é improvável que o metabolismo da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona. Adicionalmente, um estudo sobre o metabolismo do bufuralol em microssomas hepáticos humanos sugere que a lamotrigina não reduz a depuração de medicamentos eliminados predominantemente pelo CYP2D6. - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Esmolol + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: A administração concomitante de antidepressivos tricíclicos, tal como imipramina e amitriptilina), barbitúricos e fenotiazinas (tal como clorpromazina), assim como outros agentes antipsicóticos (tal como clozapina), podem aumentar o efeito de redução da tensão arterial. A dosagem de Esmolol deve ser ajustada por baixo para evitar hipotensão inesperada. Durante a utilização de beta-bloqueadores, os doentes com risco de reações anafiláticas podem estar mais reativos à exposição alergénica (acidental, diagnóstica ou terapêutica). - Clozapina
Potenciadora do efeito Terapêutico/Tóxico

Flecainida + Clozapina

Observações: N.D.
Interações: Antipsicóticos: clozapina – aumento do risco de arritmias. - Clozapina
Não recomendado/Evitar

Indinavir + Clozapina

Observações: n.d.
Interações: Adicionalmente, indinavir com ritonavir não deve ser administrado com alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridilo, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam. - Clozapina
Usar com precaução

Lítio + Clozapina

Observações: n.d.
Interações: - Os antipsicóticos tais como o haloperidol, tioridazina, flufenazina, clorpromazina, e clozapina podem conduzir, em casos raros, a neurotoxicidade grave, com sintomas como confusão, desorientação, letargia, tremor, sintomas extrapiramidais e mioclonias. Em alguns casos foi notificado aumento dos níveis de lítio. A administração concomitante de antipsicóticos e lítio pode aumentar o risco de Síndrome Maligno dos Neurolépticos, que pode ser fatal. Ao primeiro sinal de neurotoxicidade a descontinuação de ambos os medicamentos é recomendada. - Clozapina
Usar com precaução

Paroxetina + Clozapina

Observações: n.d.
Interações: Recomenda-se precaução em doentes a tomar ISRS em associação com anticoagulantes orais, fármacos com efeito na função plaquetária ou que aumentem o risco de hemorragia (por exemplo: antipsicóticos atípicos como a clozapina, fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibidores da COX-2) e também em doentes com história de alterações hemorrágicas, ou condições de predisposição para hemorragias. - Clozapina
Contraindicado

Ritonavir + Clozapina

Observações: n.d.
Interações: Efeitos do Ritonavir nos Medicamentos Não Antirretrovirais Coadministrados: Antipsicóticos/Neurolépticos: Clozapina, pimozida: É possível que a coadministração de ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de clozapina ou pimozida, pelo que é contraindicada. - Clozapina
Contraindicado

Saquinavir + Clozapina

Observações: A maioria dos estudos de interação medicamentosa com saquinavir foi desenvolvida com saquinavir não potenciado ou com saquinavir cápsulas moles não potenciado. Um número reduzido de estudos foi desenvolvido com saquinavir potenciado com ritonavir ou com saquinavir cápsulas moles potenciado com ritonavir. Os dados obtidos a partir dos estudos de interação medicamentosa realizados com saquinavir não potenciado podem não ser representativos dos efeitos observados com a terapêutica de saquinavir/ritonavir. Adicionalmente, os resultados observados com saquinavir cápsulas moles podem não ser preditivos relativamente à magnitude destas interações com saquinavir/ritonavir.
Interações: Medicamentos que são substrato da glicoproteína-P: Neurolépticos: Clozapina, Haloperidol, Cloropromazina, Mesoridazina, Fenotiazinas, Sertindol, Sultoprida, Tioridazina, Ziprasidona (saquinavir/ritonavir) Contraindicados em combinação com saquinavir/ritonavir devido ao risco de arritmia cardíaca potencialmente fatal - Clozapina
Usar com precaução

Fluvoxamina + Clozapina

Observações: n.d.
Interações: CYP1A2: Tem-se referido um aumento dos níveis plasmáticos previamente estabilizados dos antidepressivos tricíclicos (por ex..: clomipramina, imipramina e amitriptilina) e neurolépticos (por ex.: clozapina e olanzapina) amplamente metabolizados através do citocromo P450 1 A 2, quando usados em conjunto com a fluvoxamina. Uma redução da dose desses fármacos deve ser considerada se se iniciar tratamento com fluvoxamina. - Clozapina
Usar com precaução

Niraparib + Clozapina

Observações: Os estudos clínicos só foram realizados em adultos.
Interações: Efeitos de niraparib sobre outros medicamentos Indução de CYP (CYP1A2 e CYP3A4) Nem niraparib nem M1 são indutores de CYP3A4 in vitro. In vitro, niraparib induz ligeiramente a CYP1A2 em altas concentrações e a relevância clínica deste efeito não pode ser completamente excluída. M1 não é indutor de CYP1A2. Portanto, recomenda-se precaução quando niraparib é associado com substâncias ativas cujo metabolismo depende de CYP1A2 e, em particular, aquelas com uma margem terapêutica estreita (por exemplo, clozapina, teofilina e ropinirol). - Clozapina
Usar com precaução

Lamivudina + Nevirapina + Zidovudina + Clozapina

Observações: n.d.
Interações: Clozapina: Os agentes mielossupressores podem aumentar o efeito adverso / tóxico do Clozapina. Especificamente, o risco de neutropenia pode ser aumentado. Monitorizar a terapia - Clozapina
Usar com precaução

Tropatepina + Clozapina

Observações: Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
Interações: Associações a ter em conta: Atropina e outras substâncias atropinas (antidepressivos à imipramina, anti-histamínicos H1 sedativos, antiespasmódicos da atropina, outros medicamentos antiparkinsonianos anticolinérgicos, disopiramida, neurolépticos fenotiazínicos, clozapina). Adição de efeitos colaterais da atropina, como retenção urinária, obstipação, boca seca. Incompatibilidade. - Clozapina
Identificação dos símbolos utilizados na descrição das Interações da Clozapina
Informe o seu Médico ou Farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Informe o seu Médico se fuma ou se costuma tomar com frequência bebidas contendo cafeína (café, chá, cola). As alterações súbitas nestes hábitos podem alterar os efeitos de Clozapina.

Verifique se alguma das situações indicadas a seguir se aplicam ou aplicaram a si no passado. Contate imediatamente o seu Médico:

– Se apresentar uma infeção, ou desenvolver sintomas do tipo gripal. Estes sintomas podem ser os primeiros sinais de diminuição no número de glóbulos brancos no sangue.
– Se tem antecedentes de doença cardíaca. Deverá consultar o seu Médico para decidir se pode ou não tomar este medicamento.
– Se só agora começou a tomar Clozapina, ou se estiver a tomar outros medicamentos antipsicóticos. A probabilidade de desmaiar devido a uma diminuição na pressão arterial estará aumentada. Neste caso o seu Médico irá monitorizar a sua pressão arterial.
– Se sentir algum dos seguintes sintomas: cansaço de origem desconhecida, dificuldade em respirar ou respiração acelerada e irregular, poderá ser sinal de problemas cardíacos.
– Se sofrer de doença do fígado. É necessário avaliar a sua função hepática com regularidade.
– Se sofre de um aumento da pressão ocular (glaucoma), é importante ser visto regularmente pelo seu Médico.
– Se tem diabetes. Clozapina pode agravar esta doença.
– Se tiver dificuldade em urinar devido a aumento no tamanho da próstata.
– Se sofrer de epilepsia (controlada). Neste caso a dose de Clozapina deverá ser reduzida.
– Se apresentar febre elevada associada a rigidez muscular, tremor, respiração acelerada e/ou sonolência. Estes sintomas podem ser indicativos de doença neurológica grave (síndrome maligna dos neuroléticos)
– Se sofrer de obstipação
– Se o paciente ou alguém na sua família tem antecedentes (ou história) de coágulos sanguíneos, uma vez que este tipo de medicamentos estão associados à formação de coágulos sanguíneos.

Deve ter-se cautela ao se prescrever Clozapina a mulheres grávidas.
As mães em tratamento com Clozapina não devem amamentar.

Pode ocorrer um retorno à menstruação normal como resultado da mudança de outros antipsicóticos pela Clozapina. Devem, assim, ser asseguradas as medidas contracetivas adequadas em mulheres em idade fértil.

Devido à capacidade da Clozapina causar sedação e diminuir o limiar de crises convulsivas, devem ser evitadas atividades como conduzir e trabalhar com máquinas, especialmente durante as semanas iniciais de tratamento.

Informação revista e actualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 08 de Setembro de 2020