Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém informação importante para si.

• Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

• Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

• Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

• Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

Lederfoline é um medicamento cuja substância ativa se designa folinato de cálcio e está indicado nas seguintes situações:

• Proteção da toxicidade provocada por doses elevadas de metotrexato (“rescue);

• Diminuição da toxicidade e anulação dos efeitos da eliminação prolongada do metotrexato;

• Diminuição da toxicidade causada por uma sobredosagem acidental com antagonistas do ácido fólico.

Não tome Lederfoline:

• se tem alergia ao folinato de cálcio ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6).

Lederfoline não deve ser utilizado no tratamento de anemia perniciosa, nem de outras anemias megaloblásticas causadas por carência de vitamina B12. A sua utilização

poderia originar uma remissão hematológica, mantendo-se no entanto a evolução das manifestações neurológicas.

Advertências e precauções:

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Lederfoline.

Lederfoline deve ser administrado logo que possível no tratamento da sobredosagem acidental com antagonistas do ácido fólico. A eficácia da reversão da toxicidade pelo folinato de cálcio diminui conforme aumenta o intervalo entre a administração do antagonista do cálcio (por exemplo, o metotrexato) e a realização do “rescue com Lederfoline.

Para a determinação da dose e tempo de tratamento adequados com Lederfoline, deverá ser feita a monitorização da concentração sérica de metotrexato.

A eliminação prolongada de metotrexato pode originar um terceiro espaço de retenção de fluidos (i.e., ascites, efusão pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Nestas circunstâncias, podem estar indicadas doses mais elevadas ou uma administração prolongada de Lederfoline. Sempre que seja necessário administrar doses mais elevadas que as recomendadas para administração por via oral, o folinato de cálcio deverá ser administrado por via intravenosa.

Para além da administração de folinato de cálcio, é importante tomar medidas para assegurar a rápida excreção de metotrexato. Estas medidas incluem:

a) Alcalinização da urina de modo que esta fique com um pH superior a 7,0 antes da infusão de metotrexato (para aumentar a sua solubilidade e dos seus metabolitos);

b) Manutenção de um débito urinário de 1800-2000 ml/m2/24 horas, através do aumento da ingestão oral ou da administração intravenosa de líquidos no 2º, 3º e 4º dias após a terapêutica com metotrexato;

c) A concentração urinária de metotrexato e a ureia e creatinina séricas devem ser monitorizadas no 2º, 3º e 4º dias.

Estas medidas devem ser mantidas até que os níveis plasmáticos de metotrexato sejam inferiores a 10-7 molar.

O folinato de cálcio pode aumentar o risco de toxicidade do 5-fluorouracilo, particularmente em idosos ou doentes debilitados. As manifestações mais comuns são leucopenia, mucosite, estomatite e/ou diarreia, que pode ser limitante da dose. Quando o folinato de cálcio e o 5-fluorouracilo são utilizados em combinação, a dosagem do 5- fluorouracilo deve ser mais reduzida em casos de toxicidade do que quando o 5- fluorouracilo é utilizado isoladamente.

O tratamento combinado com 5-fluorouracilo/folinato de cálcio não deve ser iniciado nem mantido em doentes com sintomas de toxicidade gastrointestinal, independentemente da gravidade, até que todos estes os sintomas desapareceram completamente.

Uma vez que a diarreia pode ser um sinal de toxicidade gastrointestinal, os doentes que apresentem diarreia devem ser cuidadosamente monitorizados até que os sintomas desapareçam completamente, uma vez que um quadro clínico pode ocorrer rápida deterioração que pode levar à morte. Caso ocorra diarreia e/ou estomatite, é aconselhável reduzir a dose de 5-FU até que os sintomas desapareçam completamente. Especialmente os idosos e os doentes frágeis pela doença são propensos a estas toxicidades. Portanto, deve-se ter um cuidado especial ser tomadas no tratamento destes doentes.

Foram referidas mortes provocadas por enterocolites graves, diarreias graves e desidratação grave em doentes idosos sujeitos a tratamentos semanais com folinato de cálcio e 5 fluorouracilo. Alguns destes doentes apresentaram ainda granulocitopenia e febre.

Em doentes idosos e doentes submetidos a radioterapia preliminar, recomenda-se começar com uma dosagem reduzida de 5-fluorouracilo.

Em doentes epilépticos tratados com fenobarbital, fenitoína, primidona e succinimidas, existe o risco para aumentar a frequência das convulsões devido à diminuição das concentrações plasmáticas de antiepiléticos. Monitorização clínica, possivelmente monitorização das concentrações plasmáticas e, se necessário, da dose adaptação do medicamento antiepilético durante a administração de folinato de cálcio e após a descontinuação é recomendado (ver também secção 4.5 Interações).

Sempre que exista a possibilidade de o doente não absorver o folinato de cálcio ou ter vómitos, deverá efetuar-se a administração parentérica em substituição da administração oral.

O folinato de cálcio não deve ser administrado em simultâneo com um antagonista do cálcio antineoplásico, nomeadamente o metotrexato, para modificar ou anular a sua toxicidade clínica. Esta administração concomitante poderia anular o efeito terapêutico do antagonista de cálcio. No entanto, a administração simultânea de folinato de cálcio e outros antagonistas do cálcio, como o trimetoprim e a pirimetamina, não inibe a atividade antibacteriana destes.

O folinato de cálcio não tem efeito sobre a nefrotoxicidade resultante da precipitação no rim do metotrexato e/ou do seu metabolito.

Não estão descritos efeitos particulares associados à administração de Lederfoline no idoso e em doentes com patologias especiais.

Crianças:

Lederfoline pode ser utilizado em crianças.

Outros medicamentos e Lederfoline:

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

O ácido fólico, quando usado em grandes quantidades, pode anular o efeito antiepilético do fenobarbital, fenitoína e primidona, e aumentar a frequência de convulsões em crianças suscetíveis.

É necessário ter cuidado durante a administração concomitante de folinato de cálcio com fluoropirimidina que tem sido associada a convulsões e síncope.

Quando o folinato de cálcio é administrado em conjunto com um antagonista do ácido fólico (por exemplo, cotrimoxazol, pirimetamina), a eficácia do antagonista do ácido fólico pode ser reduzida ou completamente neutralizada.

O folinato de cálcio pode potenciar a toxicidade do 5-fluoruracilo.

Gravidez, amamentação e fertilidade:

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Não foram realizados estudos de reprodução em animais com Lederfoline. Nos humanos, não é conhecido se o Lederfoline causa lesão fetal quando administrado em grávidas ou se afeta a capacidade reprodutiva. Assim sendo, Lederfoline deve ser administrado em mulheres grávidas apenas quando estritamente necessário.

Não é conhecido se o folinato de cálcio é excretado no leite materno. Atendendo a que muitos fármacos são excretados no leite materno, a administração de Lederfoline deve ser feita com precaução durante a fase de aleitamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

Não há conhecimento que o Lederfoline afete a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Lederfoline contém lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Adultos e crianças

As posologias são variáveis de acordo com a dose de metotrexato administrada. De um modo geral, são administradas doses até 120 mg, em doses divididas no período de 12 a 24 horas por meio de injeção intramuscular, injeção intravenosa em bólus ou perfusão intravenosa, seguidas por 12-15 mg por via intramuscular ou 15 mg por via oral de 6 em 6 horas nas 48 horas seguintes.

A terapêutica de “rescue inicia-se geralmente 8 a 24 horas após o início da perfusão de metotrexato.

Quando se administram doses mais baixas de metotrexato (inferiores a 100 mg), 15 mg de folinato de cálcio por via oral de 6 em 6 horas e durante 48-72 horas podem ser suficientes.

Quando existe suspeita de sobredosagem, a dose de folinato de cálcio deve ser igual ou superior à dose de metotrexato e deve ser administrada na primeira hora.

Se tomar mais Lederfoline do que deveria:

Quantidades excessivas de Lederfoline podem anular o efeito quimioterapêutico dos antagonistas do ácido fólico.

Caso se tenha esquecido de tomar Lederfoline:

No caso de se esquecer de tomar um comprimido de Lederfoline, o mesmo deverá ser tomado tão cedo quanto possível.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Os efeitos indesejáveis com Lederfoline são pouco frequentes. Foram, no entanto, referidos casos de sensibilização alérgica, incluindo reações anafilatóides/anafiláticas (incluindo choque) e urticária após a administração oral e parentérica de Lederfoline.

Convulsões e/ou síncope têm sido raramente relatadas em pacientes a receber folinato, em associação com fluoropirimidina e mais particularmente em pacientes com metástases no SNC ou outros fatores predisponentes, no entanto, uma relação causal não foi estabelecida.

Foram também reportados os seguintes efeitos indesejáveis:

Perturbações do sistema imunitário:

Muito raros (<0,01%): reações alérgicas, incluindo reações anafilactóides e urticária. Perturbações psiquiátricas

Raras (0,01-0,1%): insónia, agitação e depressão após doses elevadas.

Perturbações gastrointestinais:

Raras (0,01-0,1%): perturbações gastrointestinais após doses elevadas.

Perturbações neurológicas:

Raras (0,01-0,1%): aumento da frequência de crises em epilépticos (ver também secção

4.5 Interações...).

Perturbações gerais e condições no local de administração:

Pouco frequentes (0,1-1%): foi observada febre após administração de folinato de cálcio como solução injetável.

Terapêutica combinada com 5-fluorouracilo: Geralmente, o perfil de segurança depende do regime aplicado de 5-fluorouracilo devido ao aumento das toxicidades induzidas pelo 5-fluorouracilo:

Regime mensal:

Perturbações gastrointestinais:

Muito frequentes (>10%): vómitos e náuseas Perturbações gerais e condições no local de administração Muito frequentes (>10%): toxicidade da mucosa.

Sem aumento de outras toxicidades induzidas pelo 5-fluorouracilo (por exemplo, neurotoxicidade).

Regime semanal:

Perturbações gastrointestinais:

Muito frequentes (>10%): diarreia com maiores graus de toxicidade e desidratação, resultando em internamento hospitalar para tratamento e até mesmo morte.

Comunicação de efeitos indesejáveis:

Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente ao INFARMED, I.P. através dos contactos abaixo. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

e-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Lederfoline deve ser conservado à temperatura ambiente (entre 15 ºC e 25 ºC). Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Qual a composição de Lederfoline:

• A substância ativa é folinato de cálcio.

• Os outros excipientes são lactose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.

Qual o aspeto de Lederfoline e conteúdo da embalagem:

Apresenta-se na forma de comprimidos, em embalagens de 10, 20 e 30. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Os comprimidos são ranhurados numa das faces, mas a ranhura do comprimido não se destina à sua divisão.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante:

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

TEOFARMA S.r.l.

Via F.lli Cervi, 8

27010 Valle Salimbene (PV) – Itália

Fabricante:

TEOFARMA S.r.l.

Viale Certosa, n.º 8/A Pavia - Itália