Os fármacos de imunoterapia para combater o cancro estrearam-se em 2001 e estimularam pacientes e médicos; até aqui esses medicamentos de imunoterapia de primeira geração eram todos anticorpos monoclonais que permitiam que as células T do sistema imune atacassem tumores.

No entanto, este tratamento também trouxe perigos: os fármacos podem estimular o sistema imunológico para atacar os tecidos saudáveis, causando efeitos secundários sérios, incluindo a morte.

Um artigo publicado no PNAS revelou pela primeira vez quais as interações atómicas que ocorrem quando o ipilimumab, uma das imunoterapias mais conhecidas, atinge o seu alvo; esta descoberta pode levar ao desenvolvimento de versões melhoradas do fármacos.

A atividade das células T depende de vários tipos diferentes de recetores de proteína presentes na superfície da célula. As células T são estimuladas por um conjunto de proteínas que as estimulam para matar as células malignas. Porém, em algum momento, é necessário desligar a resposta imune para que as células T não ataquem os tecidos saudáveis.

Infelizmente, os tumores podem evadir a resposta imune do corpo, explorando o sistema de controlo das células T. Estes expressam proteínas de superfície celular que estimulam os próprios recetores de células T que por sua vez travam o ataque de células T, permitindo que os tumores permaneçam ilesos.

Os atuais fármacos de imunoterapia evitam que as proteínas tumorais envolvam os recetores que travam as células T. Dois desses recetores-alvo foram identificados: PD-1 (proteína de morte celular programada-1) e CTLA-4 (antígeno de linfócitos T citotóxicos 4).

O ipilimumab, o fármaco imunoterápico em que a investigação se concentrou, liga-se aos recetores CTLA-4 nas células T, o que evita que as moléculas do tumor B7-1 e B7-2 (os "freios" neste sistema) se liguem aos recetores CTLA-4 e fechem a atividade das células T. Mas a maneira como o ipilimumab funcionava a nível atómico não era ainda conhecido.

Os investigadores usaram a cristalografia de raios-X de alta resolução para construir um modelo tridimensional detalhado do complexo molecular chave, formado quando o ipilimumab se liga ao seu alvo CTLA-4. A estrutura de cristal de raios-X do complexo ipilimumab: CTLA-44 revela as interações atómicas subjacentes à afinidade de ipilimumab para CTLA-4.

Em particular, o modelo mostrou o motivo pelo qual o ipilimumab é um fármaco eficaz: a disposição espacial dos seus átomos compete diretamente com a B7 para ligação ao CTLA-4.

De acordo com os investigadores, esta explicação pode ser útil no desenvolvimento de melhorias para o fármaco.