Citrato de tofacitinib
O que é
Citrato de tofacitinib é utilizado para tratar doentes adultos com artrite reumatóide (AR) activa moderada a grave, uma doença prolongada que causa principalmente dor e inchaço das suas articulações.
Citrato de tofacitinib é utilizado em associação com o metotrexato quando o tratamento anterior da artrite reumatóide não foi suficiente ou não foi bem tolerado. Citrato de tofacitinib pode também ser tomado sozinho, nos casos em que o tratamento com metotrexato não é tolerado ou não é aconselhável.
Citrato de tofacitinib demonstrou reduzir a dor e o inchaço das articulações e melhorar a capacidade de executar as tarefas quotidianas quando dado isolado ou juntamente com metotrexato.
Citrato de tofacitinib é utilizado em associação com o metotrexato quando o tratamento anterior da artrite reumatóide não foi suficiente ou não foi bem tolerado. Citrato de tofacitinib pode também ser tomado sozinho, nos casos em que o tratamento com metotrexato não é tolerado ou não é aconselhável.
Citrato de tofacitinib demonstrou reduzir a dor e o inchaço das articulações e melhorar a capacidade de executar as tarefas quotidianas quando dado isolado ou juntamente com metotrexato.
Usos comuns
Citrato de tofacitinib em associação com metotrexato (MTX) é indicado para o tratamento da artrite reumatóide (AR) activa moderada a grave em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada a, ou que sejam intolerantes a um ou mais fármacos anti-reumatismais modificadores da doença.
Citrato de tofacitinib pode ser administrado como monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento com MTX é inapropriado.
Citrato de tofacitinib pode ser administrado como monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento com MTX é inapropriado.
Tipo
Molécula pequena.
Indicações
Citrato de tofacitinib em associação com metotrexato (MTX) é indicado para o tratamento da artrite reumatóide (AR) activa moderada a grave em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada a, ou que sejam intolerantes a um ou mais fármacos anti-reumatismais modificadores da doença.
Citrato de tofacitinib pode ser administrado como monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento com MTX é inapropriado.
Citrato de tofacitinib pode ser administrado como monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento com MTX é inapropriado.
Classificação CFT
16.3 : IMUNOMODULADORES
Mecanismo de ação
O tofacitinib é um potente inibidor selectivo da família JAK.
Em ensaios enzimáticos, o tofacitinib inibe a JAK1, a JAK2, a JAK3 e, em menor extensão, a TyK2. Pelo contrário, o tofacitinib tem um elevado grau de selectividade para outras cinases do genoma humano.
Em células humanas, o tofacitinib inibe preferencialmente a sinalização por receptores heterodiméricos de citocinas que se associam com a JAK3 e/ou a JAK1 com selectividade funcional para receptores de citocinas que sinalizam através de pares de JAK2.
A inibição da JAK1 e da JAK3 pelo tofacitinib atenua a sinalização de interleucinas (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e de interferões de tipo I e tipo II, que irá resultar na modulação das resposta imunitária e inflamatória.
Em ensaios enzimáticos, o tofacitinib inibe a JAK1, a JAK2, a JAK3 e, em menor extensão, a TyK2. Pelo contrário, o tofacitinib tem um elevado grau de selectividade para outras cinases do genoma humano.
Em células humanas, o tofacitinib inibe preferencialmente a sinalização por receptores heterodiméricos de citocinas que se associam com a JAK3 e/ou a JAK1 com selectividade funcional para receptores de citocinas que sinalizam através de pares de JAK2.
A inibição da JAK1 e da JAK3 pelo tofacitinib atenua a sinalização de interleucinas (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e de interferões de tipo I e tipo II, que irá resultar na modulação das resposta imunitária e inflamatória.
Posologia orientativa
A dose recomendada é de 5 mg administrados duas vezes por dia.
Administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas, com experiência no diagnóstico e tratamento da AR.
Via oral.
Tente tomar os comprimidos à mesma hora todos os dias (um comprimido de manhã e outro à noite).
Via oral.
Tente tomar os comprimidos à mesma hora todos os dias (um comprimido de manhã e outro à noite).
Contraindicações
Hipersensibilidade ao Citrato de tofacitinib.
Tuberculose (TB) activa, infecções graves, tais como sepsia, ou infecções oportunistas.
Compromisso hepático grave.
Gravidez e aleitamento.
Tuberculose (TB) activa, infecções graves, tais como sepsia, ou infecções oportunistas.
Compromisso hepático grave.
Gravidez e aleitamento.
Efeitos indesejáveis/adversos
Possíveis efeitos secundários graves
Em casos raros, as infecções podem ser fatais
Se ocorrerem alguns dos seguintes efeitos secundários graves tem que informar o médico imediatamente.
Sinais de infecções graves (frequentes) incluem
- febre e arrepios
- tosse
- bolhas na pele
- dor de barriga
- dores de cabeça persistentes
Sinais de reacções alérgicas (raros) incluem
- aperto no peito
- respiração ruidosa
- tonturas ou sensação de atordoamento
- inchaço dos lábios, língua ou garganta
- comichão ou erupção na pele
Sinais de problemas do estômago (pouco frequentes: úlceras ou perfuração no seu estômago ou intestinos) incluem
- febre
- dor de estômago ou abdominal
- sangue nas fezes
- alterações inexplicáveis dos hábitos intestinais
Perfuração do estômago ou intestinos acontece mais frequentemente em pessoas que também tomaram medicamentos anti-inflamatórios não esteróides ou corticosteróides (por ex. prednisona)
Outros efeitos secundários que foram observados com Citrato de tofacitinib encontram-se descritos abaixo.
Muito frequentes (podem afectar mais de 1 em 10 pessoas): infecção no nariz, garganta ou traqueia (nasofaringite).
Frequentes (podem afectar até 1 em 10 pessoas): infecção dos pulmões (pneumonia e bronquite), zona (herpes zóster), gripe, sinusite, infecção da bexiga (cistite), garganta inflamada (faringite), aumento de enzimas hepáticas (do fígado) ou enzimas musculares no sangue (sinais de problemas no fígado ou no músculo) ou aumento do colesterol, aumento de peso, dor de estômago (barriga) (que pode ser causada por uma inflamação do revestimento do estômago), vómitos, diarreia, sensação de mal-estar (náuseas), indigestão, entorse, dor nos músculos e nas articulações, contagem baixa de glóbulos brancos, contagem baixa de glóbulos vermelhos (anemia), febre, fadiga (cansaço), inchaço dos pés e das mãos, dor de cabeça, tensão arterial elevada (hipertensão), dificuldade em dormir, falta de ar ou dificuldade ao respirar, tosse, erupção na pele.
Pouco frequentes (podem afectar até 1 em 100 pessoas): infecção do sangue (sepsia), tuberculose, infecção dos rins, infecção da pele, infecção das articulações, herpes simples ou herpes oral (herpes labial), aumento da creatinina sérica (um sinal possível de problemas do rim), desidratação, distensão muscular, tendinite, inchaço articular, sensações anormais, congestão sinusal, vermelhidão da pele, comichão, fígado gordo, inflamação dolorosa de pequenas bolsas no revestimento do intestino (diverticulite), infecções virais, infecções virais afectando os intestinos, alguns tipos de cancro da pele (tipos não melanoma).
Raros (podem afectar até 1 em 1000 pessoas): tuberculose envolvendo o cérebro e a medula espinhal, os ossos e outros órgãos e outras infecções fora do normal.
Em casos raros, as infecções podem ser fatais
Se ocorrerem alguns dos seguintes efeitos secundários graves tem que informar o médico imediatamente.
Sinais de infecções graves (frequentes) incluem
- febre e arrepios
- tosse
- bolhas na pele
- dor de barriga
- dores de cabeça persistentes
Sinais de reacções alérgicas (raros) incluem
- aperto no peito
- respiração ruidosa
- tonturas ou sensação de atordoamento
- inchaço dos lábios, língua ou garganta
- comichão ou erupção na pele
Sinais de problemas do estômago (pouco frequentes: úlceras ou perfuração no seu estômago ou intestinos) incluem
- febre
- dor de estômago ou abdominal
- sangue nas fezes
- alterações inexplicáveis dos hábitos intestinais
Perfuração do estômago ou intestinos acontece mais frequentemente em pessoas que também tomaram medicamentos anti-inflamatórios não esteróides ou corticosteróides (por ex. prednisona)
Outros efeitos secundários que foram observados com Citrato de tofacitinib encontram-se descritos abaixo.
Muito frequentes (podem afectar mais de 1 em 10 pessoas): infecção no nariz, garganta ou traqueia (nasofaringite).
Frequentes (podem afectar até 1 em 10 pessoas): infecção dos pulmões (pneumonia e bronquite), zona (herpes zóster), gripe, sinusite, infecção da bexiga (cistite), garganta inflamada (faringite), aumento de enzimas hepáticas (do fígado) ou enzimas musculares no sangue (sinais de problemas no fígado ou no músculo) ou aumento do colesterol, aumento de peso, dor de estômago (barriga) (que pode ser causada por uma inflamação do revestimento do estômago), vómitos, diarreia, sensação de mal-estar (náuseas), indigestão, entorse, dor nos músculos e nas articulações, contagem baixa de glóbulos brancos, contagem baixa de glóbulos vermelhos (anemia), febre, fadiga (cansaço), inchaço dos pés e das mãos, dor de cabeça, tensão arterial elevada (hipertensão), dificuldade em dormir, falta de ar ou dificuldade ao respirar, tosse, erupção na pele.
Pouco frequentes (podem afectar até 1 em 100 pessoas): infecção do sangue (sepsia), tuberculose, infecção dos rins, infecção da pele, infecção das articulações, herpes simples ou herpes oral (herpes labial), aumento da creatinina sérica (um sinal possível de problemas do rim), desidratação, distensão muscular, tendinite, inchaço articular, sensações anormais, congestão sinusal, vermelhidão da pele, comichão, fígado gordo, inflamação dolorosa de pequenas bolsas no revestimento do intestino (diverticulite), infecções virais, infecções virais afectando os intestinos, alguns tipos de cancro da pele (tipos não melanoma).
Raros (podem afectar até 1 em 1000 pessoas): tuberculose envolvendo o cérebro e a medula espinhal, os ossos e outros órgãos e outras infecções fora do normal.
Advertências
Gravidez:Como medida de precaução, a utilização de Citrato de tofacitinib durante a gravidez é contra-indicada.
Aleitamento:Como medida de precaução, a utilização de Citrato de tofacitinib durante a amamentação é contra-indicada.
Precauções gerais
Associação com outras terapêuticas para a AR:
Citrato de tofacitinib não foi estudado, e a sua utilização deve ser evitada, em doentes com AR em associação com fármacos antirreumatismais modificadores da doença (DMARDs) biológicos, tais como antagonistas do factor de necrose tumoral (TNF), antagonistas da interleucina (IL)-1R, antagonistas da IL-6R, anticorpos monoclonais anti-CD20, moduladores selectivos de coestimulação e imunossupressores potentes, tais como azatioprina, ciclosporina e tacrolímus devido à possibilidade de aumento da imunossupressão e risco acrescido de infecção.
Há uma maior incidência de acontecimentos adversos com a associação de Citrato de tofacitinib com MTX
versus Citrato de tofacitinib em monoterapia.
Infecções graves:
Foram notificados casos de infecções graves, e por vezes fatais, devido a bactérias, micobactérias, fungos invasivos, vírus e outros agentes patogénicos oportunistas em doentes com AR em tratamento com Citrato de tofacitinib. O risco de infecções oportunistas é mais elevado em regiões geográficas da Ásia.
O tratamento com Citrato de tofacitinib não deve ser iniciado em doentes com infecções activas, incluindo infecções localizadas.
Os riscos e os benefícios do tratamento devem ser ponderados antes de iniciar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes:
• com infecções recorrentes;
• com antecedentes de uma infecção grave ou oportunista;
• que residiram ou viajaram em zonas de micoses endémicas;
• que têm problemas subjacentes que os podem predispor para infecções.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com Citrato de tofacitinib. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver uma infecção grave, uma infecção oportunista ou sepsia. Um doente que desenvolva uma infecção nova durante o tratamento com Citrato de tofacitinib deve ser submetido imediatamente a análises de diagnóstico completo, apropriadas para um doente imunocomprometido, deve ser iniciada terapêutica antimicrobiana e o doente deve ser cuidadosamente monitorizado.
Em geral, como existe uma incidência mais elevada de infecções entre os idosos e os diabéticos, deve ser usada precaução ao tratar os idosos e os doentes com diabetes.
O risco de infecção pode ser superior com graus crescentes de linfopenia e devem ser tomadas em consideração as contagens de linfócitos, ao avaliar o risco de infecção de cada doente.
Tuberculose:
Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes do início do tratamento com Citrato de tofacitinib nos doentes:
• que foram expostos a TB,
• que residiram ou viajaram em zonas de TB endémica
Os doentes devem ser avaliados e testados quanto a infecção latente ou activa antes e durante o tratamento com Citrato de tofacitinib, segundo as normas de orientação clínica aplicáveis.
Os doentes com TB latente, com teste positivo, devem ser tratados com terapêutica antimicobacteriana padrão antes do tratamento com Citrato de tofacitinib.
Deve ser também considerada terapêutica antituberculose antes do tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com teste negativo para a TB com antecedentes de TB latente ou activa, para os quais não possa ser confirmado um curso de tratamento adequado; ou aqueles com teste negativo para TB latente, mas que possuam factores de riscos para esta doença infecciosa. É recomendada a consulta de um profissional de saúde especializado no tratamento de TB para auxiliar a decidir se é apropriado iniciar uma terapêutica antituberculose para um doente em particular. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de TB, incluindo os doentes com teste negativo para TB latente antes do início da terapêutica.
reactivação viral:
Foi observada reactivação viral e casos de reactivação de herpes vírus (por ex., herpes zóster) em estudos clínicos com Citrato de tofacitinib. Em doentes tratados com Citrato de tofacitinib a incidência de herpes zóster parece estar aumentado em doentes japoneses e coreanos, assim como em doentes com AR prolongada que foram tratados previamente com dois ou mais DMARDs biológicos. Os doentes com uma contagem absoluta de linfócitos (CAL) menor que 1.000 células (mm3) podem ter um risco aumentado de aparecimento de herpes zóster.
O impacto de Citrato de tofacitinib na reactivação das hepatites virais crónicas é desconhecido. Os doentes com rastreio positivo para hepatite B ou C foram excluídos dos ensaios clínicos. Antes de iniciar a terapêutica com Citrato de tofacitinib, deve ser efectuado o rastreio de hepatites virais de acordo com as normas de orientação clínica.
Malignidades e doenças linfoproliferativas:
Devem ser considerados os riscos e os benefícios do tratamento com Citrato de tofacitinib antes de iniciar a terapêutica em doentes com historial ou presença de malignidades, excepto cancro da pele não melanoma (CPNM) tratado com sucesso ou quando considerar a continuação de Citrato de tofacitinib em doentes que desenvolvam uma malignidade. Existe a possibilidade de Citrato de tofacitinib afectar as defesas do hospedeiro contra malignidades.
Foram observados linfomas em doentes tratados com Citrato de tofacitinib. Os doentes com AR, particularmente os que têm doença muito activa, podem apresentar um risco acrescido (várias vezes superior) comparativamente à população em geral para o desenvolvimento de linfomas. O papel de Citrato de tofacitinib no desenvolvimento de linfomas é incerto.
Foram observadas outras malignidades em estudos clínicos e no âmbito da pós-comercialização, incluindo, mas não limitadas a, cancro do pulmão, cancro da mama, melanoma, cancro da próstata e cancro do pâncreas.
O efeito do tratamento com Citrato de tofacitinib no desenvolvimento e curso das malignidades é desconhecido.
Cancro da pele não melanoma:
Foram notificados casos de CPNM em doentes tratados com Citrato de tofacitinib. É recomendado o exame periódico da pele para doentes com risco acrescido de cancro da pele.
Doença pulmonar intersticial:
É recomendada também precaução em doentes com historial de doença pulmonar crónica visto poderem estar mais propensos a infecções. Acontecimentos de doença pulmonar intersticial (alguns dos quais com desfecho fatal) foram notificados em doentes tratados com Citrato de tofacitinib em ensaios clínicos e no período pós-comercialização apesar do papel da inibição das Janus cinases (JAK) nestes acontecimentos ser desconhecido. Os doentes com AR asiáticos têm um risco mais elevado de doença pulmonar intersticial, pelo que se recomenda precaução quando se tratam estes doentes.
Perfurações gastrointestinais:
Foram notificados acontecimentos de perfuração gastrointestinal em ensaios clínicos, embora o papel da inibição das JAK nestes acontecimentos seja desconhecido. Citrato de tofacitinib deve ser utilizado com precaução em doentes que possam ter um risco acrescido de perfuração gastrointestinal (por ex., doentes com antecedentes de diverticulite, doentes com utilização concomitante de corticosteróides e/ou medicamentos anti-inflamatórios não esteróides). Os doentes que apresentam início de sinais e sintomas abdominais devem ser imediatamente avaliados para uma identificação precoce de perfuração gastrointestinal.
Risco cardiovascular:
Os doentes com AR têm um risco acrescido de doenças cardiovasculares e o controlo dos factores de risco (por ex., hipertensão, hiperlipidemia) deve fazer parte do seu padrão de tratamento.
Enzimas hepáticas:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a um aumento da incidência de enzimas hepáticas elevadas em alguns doentes. Deve ser usada precaução na consideração do início do tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com níveis elevados de alanina aminotransferase (ALT) ou de aspartato aminotransferase (AST), especialmente quando é iniciado em associação com medicamentos potencialmente hepatotóxicos como o metotrexato. Após o início da terapêutica, é recomendada uma monitorização de rotina das análises hepáticas e a investigação imediata das causas de qualquer aumento de enzimas hepáticas detectado de modo a identificar potenciais casos de lesão hepática induzida pelo medicamento. No caso de suspeita de lesão hepática induzida pelo medicamento, a administração de Citrato de tofacitinib deve ser interrompida até este diagnóstico ter sido excluído.
Parâmetros laboratoriais:
Linfócitos:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a um aumento da incidência de linfocitopenia comparativamente ao placebo. Contagens de linfócitos inferiores a 750 células/mm3 foram associadas a um aumento da incidência de infecções graves. Não se recomenda iniciar ou continuar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com uma contagem de linfócitos confirmada inferior a 750 células/mm3. Os linfócitos devem ser monitorizados no momento inicial e a cada 3 meses, subsequentemente.
Neutrófilos:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a um aumento da incidência de neutropenia (inferior a 2000 células/mm3) comparativamente ao placebo. Não se recomenda iniciar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com uma CAN inferior a 1000 células/mm3. A CAN deve ser monitorizada no momento inicial e após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses, subsequentemente.
Hemoglobina:
O tratamento com Citrato de tofacitinib tem sido associado a diminuições dos níveis de hemoglobina. Não se recomenda iniciar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com uma concentração de hemoglobina inferior a 9 g/dl. A hemoglobina deve ser monitorizada no momento inicial e após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses, subsequentemente.
Monitorização dos lípidos:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a aumentos em parâmetros lipídicos, tais como o colesterol total, o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL). Os efeitos máximos foram geralmente observados no prazo de 6 semanas. A avaliação dos parâmetros lipídicos deve ser efectuada 8 semanas após o início da terapêutica com Citrato de tofacitinib. Os doentes devem ser controlados de acordo com as normas de orientação clínica para o controlo de hiperlipidemias. Os aumentos dos níveis de colesterol total e LDL associados com Citrato de tofacitinib poderão ser revertidos para os níveis pré-tratamento com terapêutica com estatinas.
Vacinações:
É recomendado que se proceda à atualização de todas as vacinas em todos os doentes, de acordo com o plano de vacinação em vigor, antes do início da terapêutica com Citrato de tofacitinib. É recomendado que não sejam administradas vacinas vivas concomitantemente com Citrato de tofacitinib. A decisão de utilizar vacinas vivas deve ter em consideração o grau de imunocompetência de cada doente.
Deve ser considerada a vacinação profiláctica da vacina zóster de acordo com as orientações sobre vacinação. Deve ser dada uma especial atenção a doentes com AR de longa duração que receberam tratamento prévio com um ou dois DMARDs biológicos. Se for administrada uma vacina zóster viva, esta só deve ser administrada em doentes com historial conhecido de varicela ou os doentes que são seropositivos para o vírus varicela-zóster (VZV). Se a informação sobre o historial de varicela for duvidosa ou não fiável é recomendado um teste de diagnóstico para detecção de anticorpos contra VZV.
A vacinação com vacinas vivas deve ocorrer, pelo menos, 2 semanas, mas de preferência 4 semanas, antes do início de tratamento com Citrato de tofacitinib ou em conformidade com as normas de orientação sobre vacinação em vigor relativamente a medicamentos imunomodeladores. Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas para doentes em tratamento com Citrato de tofacitinib.
Idosos:
A população idosa no geral tem um risco aumentado de acontecimentos adversos, de maior gravidade; recomenda-se precaução no tratamento de doentes idosos.
Lactose:
Citrato de tofacitinib contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Citrato de tofacitinib não foi estudado, e a sua utilização deve ser evitada, em doentes com AR em associação com fármacos antirreumatismais modificadores da doença (DMARDs) biológicos, tais como antagonistas do factor de necrose tumoral (TNF), antagonistas da interleucina (IL)-1R, antagonistas da IL-6R, anticorpos monoclonais anti-CD20, moduladores selectivos de coestimulação e imunossupressores potentes, tais como azatioprina, ciclosporina e tacrolímus devido à possibilidade de aumento da imunossupressão e risco acrescido de infecção.
Há uma maior incidência de acontecimentos adversos com a associação de Citrato de tofacitinib com MTX
versus Citrato de tofacitinib em monoterapia.
Infecções graves:
Foram notificados casos de infecções graves, e por vezes fatais, devido a bactérias, micobactérias, fungos invasivos, vírus e outros agentes patogénicos oportunistas em doentes com AR em tratamento com Citrato de tofacitinib. O risco de infecções oportunistas é mais elevado em regiões geográficas da Ásia.
O tratamento com Citrato de tofacitinib não deve ser iniciado em doentes com infecções activas, incluindo infecções localizadas.
Os riscos e os benefícios do tratamento devem ser ponderados antes de iniciar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes:
• com infecções recorrentes;
• com antecedentes de uma infecção grave ou oportunista;
• que residiram ou viajaram em zonas de micoses endémicas;
• que têm problemas subjacentes que os podem predispor para infecções.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com Citrato de tofacitinib. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver uma infecção grave, uma infecção oportunista ou sepsia. Um doente que desenvolva uma infecção nova durante o tratamento com Citrato de tofacitinib deve ser submetido imediatamente a análises de diagnóstico completo, apropriadas para um doente imunocomprometido, deve ser iniciada terapêutica antimicrobiana e o doente deve ser cuidadosamente monitorizado.
Em geral, como existe uma incidência mais elevada de infecções entre os idosos e os diabéticos, deve ser usada precaução ao tratar os idosos e os doentes com diabetes.
O risco de infecção pode ser superior com graus crescentes de linfopenia e devem ser tomadas em consideração as contagens de linfócitos, ao avaliar o risco de infecção de cada doente.
Tuberculose:
Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes do início do tratamento com Citrato de tofacitinib nos doentes:
• que foram expostos a TB,
• que residiram ou viajaram em zonas de TB endémica
Os doentes devem ser avaliados e testados quanto a infecção latente ou activa antes e durante o tratamento com Citrato de tofacitinib, segundo as normas de orientação clínica aplicáveis.
Os doentes com TB latente, com teste positivo, devem ser tratados com terapêutica antimicobacteriana padrão antes do tratamento com Citrato de tofacitinib.
Deve ser também considerada terapêutica antituberculose antes do tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com teste negativo para a TB com antecedentes de TB latente ou activa, para os quais não possa ser confirmado um curso de tratamento adequado; ou aqueles com teste negativo para TB latente, mas que possuam factores de riscos para esta doença infecciosa. É recomendada a consulta de um profissional de saúde especializado no tratamento de TB para auxiliar a decidir se é apropriado iniciar uma terapêutica antituberculose para um doente em particular. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de TB, incluindo os doentes com teste negativo para TB latente antes do início da terapêutica.
reactivação viral:
Foi observada reactivação viral e casos de reactivação de herpes vírus (por ex., herpes zóster) em estudos clínicos com Citrato de tofacitinib. Em doentes tratados com Citrato de tofacitinib a incidência de herpes zóster parece estar aumentado em doentes japoneses e coreanos, assim como em doentes com AR prolongada que foram tratados previamente com dois ou mais DMARDs biológicos. Os doentes com uma contagem absoluta de linfócitos (CAL) menor que 1.000 células (mm3) podem ter um risco aumentado de aparecimento de herpes zóster.
O impacto de Citrato de tofacitinib na reactivação das hepatites virais crónicas é desconhecido. Os doentes com rastreio positivo para hepatite B ou C foram excluídos dos ensaios clínicos. Antes de iniciar a terapêutica com Citrato de tofacitinib, deve ser efectuado o rastreio de hepatites virais de acordo com as normas de orientação clínica.
Malignidades e doenças linfoproliferativas:
Devem ser considerados os riscos e os benefícios do tratamento com Citrato de tofacitinib antes de iniciar a terapêutica em doentes com historial ou presença de malignidades, excepto cancro da pele não melanoma (CPNM) tratado com sucesso ou quando considerar a continuação de Citrato de tofacitinib em doentes que desenvolvam uma malignidade. Existe a possibilidade de Citrato de tofacitinib afectar as defesas do hospedeiro contra malignidades.
Foram observados linfomas em doentes tratados com Citrato de tofacitinib. Os doentes com AR, particularmente os que têm doença muito activa, podem apresentar um risco acrescido (várias vezes superior) comparativamente à população em geral para o desenvolvimento de linfomas. O papel de Citrato de tofacitinib no desenvolvimento de linfomas é incerto.
Foram observadas outras malignidades em estudos clínicos e no âmbito da pós-comercialização, incluindo, mas não limitadas a, cancro do pulmão, cancro da mama, melanoma, cancro da próstata e cancro do pâncreas.
O efeito do tratamento com Citrato de tofacitinib no desenvolvimento e curso das malignidades é desconhecido.
Cancro da pele não melanoma:
Foram notificados casos de CPNM em doentes tratados com Citrato de tofacitinib. É recomendado o exame periódico da pele para doentes com risco acrescido de cancro da pele.
Doença pulmonar intersticial:
É recomendada também precaução em doentes com historial de doença pulmonar crónica visto poderem estar mais propensos a infecções. Acontecimentos de doença pulmonar intersticial (alguns dos quais com desfecho fatal) foram notificados em doentes tratados com Citrato de tofacitinib em ensaios clínicos e no período pós-comercialização apesar do papel da inibição das Janus cinases (JAK) nestes acontecimentos ser desconhecido. Os doentes com AR asiáticos têm um risco mais elevado de doença pulmonar intersticial, pelo que se recomenda precaução quando se tratam estes doentes.
Perfurações gastrointestinais:
Foram notificados acontecimentos de perfuração gastrointestinal em ensaios clínicos, embora o papel da inibição das JAK nestes acontecimentos seja desconhecido. Citrato de tofacitinib deve ser utilizado com precaução em doentes que possam ter um risco acrescido de perfuração gastrointestinal (por ex., doentes com antecedentes de diverticulite, doentes com utilização concomitante de corticosteróides e/ou medicamentos anti-inflamatórios não esteróides). Os doentes que apresentam início de sinais e sintomas abdominais devem ser imediatamente avaliados para uma identificação precoce de perfuração gastrointestinal.
Risco cardiovascular:
Os doentes com AR têm um risco acrescido de doenças cardiovasculares e o controlo dos factores de risco (por ex., hipertensão, hiperlipidemia) deve fazer parte do seu padrão de tratamento.
Enzimas hepáticas:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a um aumento da incidência de enzimas hepáticas elevadas em alguns doentes. Deve ser usada precaução na consideração do início do tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com níveis elevados de alanina aminotransferase (ALT) ou de aspartato aminotransferase (AST), especialmente quando é iniciado em associação com medicamentos potencialmente hepatotóxicos como o metotrexato. Após o início da terapêutica, é recomendada uma monitorização de rotina das análises hepáticas e a investigação imediata das causas de qualquer aumento de enzimas hepáticas detectado de modo a identificar potenciais casos de lesão hepática induzida pelo medicamento. No caso de suspeita de lesão hepática induzida pelo medicamento, a administração de Citrato de tofacitinib deve ser interrompida até este diagnóstico ter sido excluído.
Parâmetros laboratoriais:
Linfócitos:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a um aumento da incidência de linfocitopenia comparativamente ao placebo. Contagens de linfócitos inferiores a 750 células/mm3 foram associadas a um aumento da incidência de infecções graves. Não se recomenda iniciar ou continuar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com uma contagem de linfócitos confirmada inferior a 750 células/mm3. Os linfócitos devem ser monitorizados no momento inicial e a cada 3 meses, subsequentemente.
Neutrófilos:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a um aumento da incidência de neutropenia (inferior a 2000 células/mm3) comparativamente ao placebo. Não se recomenda iniciar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com uma CAN inferior a 1000 células/mm3. A CAN deve ser monitorizada no momento inicial e após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses, subsequentemente.
Hemoglobina:
O tratamento com Citrato de tofacitinib tem sido associado a diminuições dos níveis de hemoglobina. Não se recomenda iniciar o tratamento com Citrato de tofacitinib em doentes com uma concentração de hemoglobina inferior a 9 g/dl. A hemoglobina deve ser monitorizada no momento inicial e após 4 a 8 semanas de tratamento e a cada 3 meses, subsequentemente.
Monitorização dos lípidos:
O tratamento com Citrato de tofacitinib foi associado a aumentos em parâmetros lipídicos, tais como o colesterol total, o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL). Os efeitos máximos foram geralmente observados no prazo de 6 semanas. A avaliação dos parâmetros lipídicos deve ser efectuada 8 semanas após o início da terapêutica com Citrato de tofacitinib. Os doentes devem ser controlados de acordo com as normas de orientação clínica para o controlo de hiperlipidemias. Os aumentos dos níveis de colesterol total e LDL associados com Citrato de tofacitinib poderão ser revertidos para os níveis pré-tratamento com terapêutica com estatinas.
Vacinações:
É recomendado que se proceda à atualização de todas as vacinas em todos os doentes, de acordo com o plano de vacinação em vigor, antes do início da terapêutica com Citrato de tofacitinib. É recomendado que não sejam administradas vacinas vivas concomitantemente com Citrato de tofacitinib. A decisão de utilizar vacinas vivas deve ter em consideração o grau de imunocompetência de cada doente.
Deve ser considerada a vacinação profiláctica da vacina zóster de acordo com as orientações sobre vacinação. Deve ser dada uma especial atenção a doentes com AR de longa duração que receberam tratamento prévio com um ou dois DMARDs biológicos. Se for administrada uma vacina zóster viva, esta só deve ser administrada em doentes com historial conhecido de varicela ou os doentes que são seropositivos para o vírus varicela-zóster (VZV). Se a informação sobre o historial de varicela for duvidosa ou não fiável é recomendado um teste de diagnóstico para detecção de anticorpos contra VZV.
A vacinação com vacinas vivas deve ocorrer, pelo menos, 2 semanas, mas de preferência 4 semanas, antes do início de tratamento com Citrato de tofacitinib ou em conformidade com as normas de orientação sobre vacinação em vigor relativamente a medicamentos imunomodeladores. Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas para doentes em tratamento com Citrato de tofacitinib.
Idosos:
A população idosa no geral tem um risco aumentado de acontecimentos adversos, de maior gravidade; recomenda-se precaução no tratamento de doentes idosos.
Lactose:
Citrato de tofacitinib contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Cuidados com a dieta
Pode ser tomado com alimentos.
Resposta à overdose
Procurar atendimento médico de emergência, ou ligue para o Centro de intoxicações.
No caso de sobredosagem, recomenda-se que o doente seja monitorizado quanto a sinais e sintomas de reacções adversas.
Não existe qualquer antídoto específico para uma sobredosagem com Citrato de tofacitinib. O tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Os dados farmacocinéticos até à data e incluindo uma dose única de 100 mg em voluntários saudáveis indicam que é de esperar que mais de 95% da dose administrada seja eliminada no prazo de 24 horas.
No caso de sobredosagem, recomenda-se que o doente seja monitorizado quanto a sinais e sintomas de reacções adversas.
Não existe qualquer antídoto específico para uma sobredosagem com Citrato de tofacitinib. O tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Os dados farmacocinéticos até à data e incluindo uma dose única de 100 mg em voluntários saudáveis indicam que é de esperar que mais de 95% da dose administrada seja eliminada no prazo de 24 horas.
Terapêutica interrompida
Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar. Tome o próximo comprimido à hora habitual e prossiga como anteriormente.
Cuidados no armazenamento
O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
Espectro de susceptibilidade e tolerância bacteriológica
Sem informação.
Citrato de tofacitinib + Inibidores do CYP3A4
Observações: n.d.Interacções: Uma vez que Citrato de tofacitinib é metabolizado pelo CYP3A4, é provável a ocorrência de interacções com medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A4. A exposição a Citrato de tofacitinib aumenta quando este é co-administrado com inibidores potentes do CYP3A4 (por ex., cetoconazol) ou quando a administração de um ou mais fármacos concomitantemente resulta, simultaneamente, em inibição moderada do CYP3A4 e em inibição potente do CYP2C19 (por ex., fluconazol). A exposição a Citrato de tofacitinib diminui quando este é co-administrado com indutores potentes do CYP (por. ex., rifampicina). É pouco provável que os inibidores do CYP2C19 por si só ou a glicoproteína-P alterem significativamente a farmacocinética de Citrato de tofacitinib. A co-administração com cetoconazol (inibidor potente do CYP3A4), fluconazol (inibidor moderado do CYP3A4 e potente do CYP2C19), tacrolímus (inibidor ligeiro do CYP3A4) e ciclosporina (inibidor moderado do CYP3A4) aumentou a AUC de Citrato de tofacitinib, enquanto a rifampicina (indutor potente do CYP) diminuiu a AUC de Citrato de tofacitinib. A co-administração de Citrato de tofacitinib com indutores potentes do CYP (por ex., rifampicina) pode resultar na perda ou redução da resposta clínica. Não é recomendada a co-administração de indutores potentes do CYP3A4 com Citrato de tofacitinib. A co-administração com cetoconazol e fluconazol aumentou a Cmax de Citrato de tofacitinib, enquanto o tacrolímus, a ciclosporina e a rifampicina diminuíram a Cmax de Citrato de tofacitinib. A administração concomitante com 15-25 mg de MTX uma vez por semana não teve qualquer efeito na farmacocinética de Citrato de tofacitinib em doentes com AR. - Inibidores do CYP3A4
Citrato de tofacitinib + Cetoconazol
Observações: n.d.Interacções: A exposição a Citrato de tofacitinib aumenta quando este é co-administrado com inibidores potentes do CYP3A4 (por ex., cetoconazol) ou quando a administração de um ou mais fármacos concomitantemente resulta, simultaneamente, em inibição moderada do CYP3A4 e em inibição potente do CYP2C19 (por ex., fluconazol). A co-administração com cetoconazol (inibidor potente do CYP3A4), fluconazol (inibidor moderado do CYP3A4 e potente do CYP2C19), tacrolímus (inibidor ligeiro do CYP3A4) e ciclosporina (inibidor moderado do CYP3A4) aumentou a AUC de Citrato de tofacitinib, enquanto a rifampicina (indutor potente do CYP) diminuiu a AUC de Citrato de tofacitinib. Não é recomendada a co-administração de indutores potentes do CYP3A4 com Citrato de tofacitinib. A co-administração com cetoconazol e fluconazol aumentou a Cmax de Citrato de tofacitinib, enquanto o tacrolímus, a ciclosporina e a rifampicina diminuíram a Cmax de Citrato de tofacitinib. - Cetoconazol
Citrato de tofacitinib + Fluconazol
Observações: n.d.Interacções: Quando a administração de um ou mais fármacos concomitantemente resulta, simultaneamente, em inibição moderada do CYP3A4 e em inibição potente do CYP2C19 (por ex., fluconazol). A co-administração com cetoconazol (inibidor potente do CYP3A4), fluconazol (inibidor moderado do CYP3A4 e potente do CYP2C19), tacrolímus (inibidor ligeiro do CYP3A4) e ciclosporina (inibidor moderado do CYP3A4) aumentou a AUC de Citrato de tofacitinib, enquanto a rifampicina (indutor potente do CYP) diminuiu a AUC de Citrato de tofacitinib. Não é recomendada a co-administração de indutores potentes do CYP3A4 com Citrato de tofacitinib. A co-administração com cetoconazol e fluconazol aumentou a Cmax de Citrato de tofacitinib, enquanto o tacrolímus, a ciclosporina e a rifampicina diminuíram a Cmax de Citrato de tofacitinib. - Fluconazol
Citrato de tofacitinib + Rifampicina (rifampina)
Observações: n.d.Interacções: A exposição a Citrato de tofacitinib diminui quando este é co-administrado com indutores potentes do CYP (por. ex., rifampicina). É pouco provável que os inibidores do CYP2C19 por si só ou a glicoproteína-P alterem significativamente a farmacocinética de Citrato de tofacitinib. A co-administração de Citrato de tofacitinib com indutores potentes do CYP (por ex., rifampicina) pode resultar na perda ou redução da resposta clínica. Não é recomendada a co-administração de indutores potentes do CYP3A4 com Citrato de tofacitinib. A co-administração com cetoconazol e fluconazol aumentou a Cmax de Citrato de tofacitinib, enquanto o tacrolímus, a ciclosporina e a rifampicina diminuíram a Cmax de Citrato de tofacitinib. - Rifampicina (rifampina)
Citrato de tofacitinib + Tacrolímus
Observações: n.d.Interacções: O tacrolímus, a ciclosporina e a rifampicina diminuíram a Cmax de Citrato de tofacitinib. - Tacrolímus
Citrato de tofacitinib + Ciclosporina
Observações: n.d.Interacções: O tacrolímus, a ciclosporina e a rifampicina diminuíram a Cmax de Citrato de tofacitinib. - Ciclosporina
Citrato de tofacitinib + Metotrexato (MTX)
Observações: n.d.Interacções: A administração concomitante com 15-25 mg de MTX uma vez por semana não teve qualquer efeito na farmacocinética de Citrato de tofacitinib em doentes com AR. Em doentes com AR, a co-administração de Citrato de tofacitinib com 15-25 mg de MTX uma vez por semana diminuiu a AUC e a Cmax do MTX em 10% e 13%, respectivamente. A extensão da diminuição da exposição a MTX não justifica modificações na dose personalizada de MTX. - Metotrexato (MTX)
Citrato de tofacitinib + Midazolam
Observações: n.d.Interacções: Estudos in vitro indicam que o tofacitinib não inibe nem induz significativamente a actividade das principais enzimas CYP humanas metabolizadoras de medicamentos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) em concentrações 160 e 268 vezes superiores às respetivas Cmax total e livre no estado estacionário, respectivamente, de uma dose de 5 mg duas vezes por dia em doentes com AR. Estes resultados in vitro foram confirmados por um estudo de interacção medicamentosa em seres humanos que demonstrou ausência de alterações na farmacocinética de midazolam, um substrato altamente sensível do CYP3A4, quando co-administrado com Citrato de tofacitinib. - Midazolam
Citrato de tofacitinib + Substratos do CYP3A4
Observações: n.d.Interacções: Estudos in vitro indicam que o tofacitinib não inibe nem induz significativamente a actividade das principais enzimas CYP humanas metabolizadoras de medicamentos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) em concentrações 160 e 268 vezes superiores às respetivas Cmax total e livre no estado estacionário, respectivamente, de uma dose de 5 mg duas vezes por dia em doentes com AR. Estes resultados in vitro foram confirmados por um estudo de interacção medicamentosa em seres humanos que demonstrou ausência de alterações na farmacocinética de midazolam, um substrato altamente sensível do CYP3A4, quando co-administrado com Citrato de tofacitinib. - Substratos do CYP3A4
Citrato de tofacitinib + Outros medicamentos
Observações: n.d.Interacções: Estudos in vitro indicam que o tofacitinib não inibe nem induz significativamente a actividade das principais uridina 5'-difosfoglucuronsiltransferases (UGT) humanas metabolizadoras de medicamentos (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7) para concentrações 535 e 893 vezes superiores à Cmax total e livre no estado estacionário de uma dose de 5 mg duas vezes por dia em doentes com AR. Os dados in vitro indicam que o potencial para Citrato de tofacitinib inibir transportadores tais como a glicoproteína-P, polipéptidos transportadores de aniões orgânicos, transportadores de aniões ou catiões orgânicos para concentrações terapêuticas é igualmente baixo. - Outros medicamentos
Citrato de tofacitinib + Contraceptivos orais
Observações: n.d.Interacções: A co-administração de Citrato de tofacitinib não teve qualquer efeito na farmacocinética dos Contraceptivos orais, levonorgestrel e etinilestradiol, em voluntárias saudáveis. - Contraceptivos orais
Citrato de tofacitinib + Levonorgestrel
Observações: n.d.Interacções: A co-administração de Citrato de tofacitinib não teve qualquer efeito na farmacocinética dos Contraceptivos orais, levonorgestrel e etinilestradiol, em voluntárias saudáveis. - Levonorgestrel
Citrato de tofacitinib + Etinilestradiol
Observações: n.d.Interacções: A co-administração de Citrato de tofacitinib não teve qualquer efeito na farmacocinética dos Contraceptivos orais, levonorgestrel e etinilestradiol, em voluntárias saudáveis. - Etinilestradiol
Citrato de tofacitinib + Metformina
Observações: n.d.Interacções: A co-administração de Citrato de tofacitinib não teve qualquer efeito na farmacocinética de metformina, indicando que Citrato de tofacitinib não interfere com o transportador de catiões orgânicos (OCT2) em voluntários saudáveis. - Metformina
Informação revista e atualizada pela equipa técnica do INDICE.EU em: 11 de Novembro de 2021
